به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پیوند ریه اغلب تنها گزینه درمانی مناسب برای بیمار مبتلا به بیماری ریه در مرحله نهایی است. نتایج پیوند ریه در طول زمان به طور قابل توجهی بهبود یافته است، اما آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد، اختلال عملکرد اولیه پیوند، رد حاد و اختلال عملکرد آلوگرافت ریه مزمن (CLAD) همچنان مشکلات قابل توجهی هستند. سلول‌های استرومایی مزانشیمی (MSC) سلول‌های پرتوانی هستند که دارای اثرات ضد التهابی و محافظتی پاراکرین هستند و ممکن است در پیوند اعضای جامد مفید باشند. 

گیرنده‌های سطحی MSC و اثرات تعدیل کننده ایمنی
طبق معیارهای حداقل استاندارد، سلول‌های بنیادی مزانشیمی نشانگرهای سلولی استرومایی CD105، CD73 و CD90 را بیان می‌کنند و فاقد بیان مولکول‌های سطح خونساز CD45، CD34، CD14 یا CD11b، CD79alpha یا CD19، و HLA-DR در شرایط آزمایشگاهی هستند. سلول‌های بنیادی مزانشیمی دارای آنتی ژن HLA-I هستند اما فاقد بیان HLA-II و مولکول‌های تحریک کننده/ گیرنده‌های CD80 و CD86 هستند که برای فعال سازی سلول‌های T مورد نیاز هستند. این پیامدهای درمانی مهمی برای سلول‌های بنیادی مزانشیمی دارد، زیرا سلول‌های بنیادی مزانشیمی آلوژنیک ممکن است بدون ایجاد واکنش ایمنی قوی یا سیتولیز استفاده شوند.

MSC Secretome و اثرات پاراکرین
چندین سیتوکین و مسیر برای اثرات ضد التهابی و تعدیل کننده سیستم ایمنی MSC مهم در نظر گرفته می‌شوند. یکی از مهم‌ترین عوامل ایندول آمین ۲،۳-دی‌اکسیژناز (IDO)، آنزیمی است که تجزیه تریپتوفان را کاتالیز می‌کند و از طریق تولید Tregs و سلول‌های دندریتیک تحمل‌زا (DC) باعث سرکوب سیستم ایمنی می‌شود. یکی دیگر از مولکول‌های کلیدی تعدیل کننده ایمنی HLA-G است. سلول‌های بنیادی مزانشیمی هر دو شکل HLA-G1 و HLA-G5 محلول را که به غشاء متصل می‌شوند، بیان می‌کنند، که در نظر گرفته می‌شود که سلول‌های کمکی T را به سلول‌های Th2 قطبی می‌کنند. یک مولکول مهم دیگر، فاکتور مهارکننده لوسمی (LIF) است که در سطوح بالایی توسط سلول‌های بنیادی مزانشیمی بیان می‌شود و باعث مهار مستقیم سلول‌های T موثر می‌شود و باعث تولید Tregs می‌شود.

وزیکول‌های خارج سلولی مشتق از MSC
وزیکول‌های خارج سلولی (EVs) ذرات دولایه لیپیدی هستند که از سلول‌های مختلف آزاد می‌شوند، مانند سلول‌های بنیادی مزانشیمی که برای برهمکنش‌های سلول به سلول مهم در نظر گرفته می‌شوند. EV ها حاوی لیپیدها، اسیدهای نوکلئیک و پروتئین هستند و بر اساس اندازه EV به عنوان اگزوزوم، میکروذرات و اجسام آپوپتوز دسته بندی می‌شوند. جالب توجه است، چندین مطالعه نشان داده‌اند که تجویز EV های مشتق شده از سلول‌های بنیادی مزانشیمی، به جای خود سلول‌های بنیادی مزانشیمی، از آسیب ریه محافظت می‌کند.

MSCها در آسیب ریه
سلول‌های بنیادی مزانشیمی از سلول‌های اپیتلیال ریه در شرایط آزمایشگاهی از طریق مکانیسم‌های پاراکرین محافظت می‌کنند و با کاهش عوامل التهابی و ضد آپوپتوتیک و ترویج ترمیم اپیتلیال همراه هستند. سلول‌های بنیادی مزانشیمی همچنین با افزایش عملکرد سد اندوتلیال و مهار انتقال اندوتلیال به مزانشیمی، اثرات محافظتی بر سلول‌های اندوتلیال ریوی دارند. علاوه بر این، تأثیرات روی ماکروفاژهای آلوئولی، که دفاع خط اول برای ریه را تشکیل می‌دهند، مهم در نظر گرفته می‌شوند. هنگامی که سلول‌های بنیادی مزانشیمی به صورت سیستمی تجویز می‌شوند، محل آسیب دیدگی هستند: این شامل تعامل سیگنال‌های کموکاین و مولکول‌های چسبندگی است و یکی از مزایای استفاده از سلول‌های بنیادی مزانشیمی در آسیب ریه محسوب می‌شود. 

پیوند ریه MSC تراپی
خواص ضد التهابی و تعدیل کننده ایمنی، سلول‌های بنیادی مزانشیمی را به عنوان کاندیدهای درمانی جذاب برای پیوند ریه تبدیل می‌کند. سلول‌های بنیادی مزانشیمی از طریق راه‌های هوایی یا داخل عروقی به ریه‌ها منتقل شده‌اند و می‌توانند قبل از پیوند به ریه اهداکننده یا قبل یا بعد از پیوند به گیرنده تزریق شوند. اکثر مطالعات پیش بالینی از سلول‌های بنیادی مزانشیمی برای مهار IRI استفاده کرده‌اند، در حالی که برخی از آزمایش‌ها رد حاد را هدف قرار داده‌اند، و برخی کارآزمایی‌های بالینی درمان MSC را در بیماران مبتلا به CLAD مورد بررسی قرار داده‌اند. مهمتر از همه، تعامل قابل توجهی بین IRI، رد حاد، و CLAD وجود دارد، زیرا آسیب ریه ممکن است باعث ایجاد پاسخ‌های آلی ایمنی شود، و عوامل غیرایمونولوژیکی و ایمونولوژیکی مختلف در ایجاد CLAD شرکت می‌کنند.

درمان MSC در پیوند ریه IRI و PGD
PGD تقریباً در یک سوم از گیرندگان پیوند ریه رخ می‌دهد. PGD شدید به ویژه مشکل ساز است زیرا مرگ و میر بالا است و گزینه‌های درمانی عمدتاً حمایتی هستند. اهمیت بالینی PGD بیشتر توسط اثرات منفی طولانی مدت آن مورد تاکید قرار می‌گیرد. تولید بیش از حد گونه‌های فعال اکسیژن پس از ایسکمی- اکسیژن‌رسانی مجدد به عنوان محرک اصلی در IRI و PGD در نظر گرفته می‌شود. این منجر به اختلال عملکرد مولکولی و سلولی گسترده‌ای می‌شود که شامل سیتوکین‌ها و الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMP)، فعال سازی ایمنی ذاتی و تطبیقی، اختلال عملکرد میتوکندری، عدم تعادل یون، آپوپتوز، و فعال شدن کمپلمان، انعقاد و تجمع پلاکت‌ها می‌شود. 
درمان MSC در رد حاد
رد حاد یک مشکل مهم پس از پیوند ریه باقی می‌ماند و حدود 27 درصد از گیرندگان حداقل یک دوره رد حاد را در طول سال اول تجربه می‌کنند. رد حاد اغلب به درمان‌های ضد رد پاسخ می‌دهد، اما دوره‌های رد مکرر مشکل‌ساز هستند و ممکن است خطر پیشرفت بعدی رد مزمن را افزایش دهند. علاوه بر این، افزایش سرکوب سیستم ایمنی، بیماران را مستعد ابتلا به عفونت‌ها، بدخیمی‌ها و مشکلات متابولیک می‌کند. سیگنال‌های هم‌تحریک و تمایز و گسترش لنفوسیت با واسطه سیتوکین نیز برای ایجاد یک پاسخ آلی‌ایمون کارآمد مورد نیاز است و مکانیسم‌های مؤثر شامل سلول‌های T کمکی CD4+، سلول‌های T سیتوتوکسیک CD8+، سلول‌های B، تولید آنتی‌بادی و آسیب ناشی از مکمل می‌شود. 

MSC Therapy در CLAD
CLAD منجر به زوال پیشرونده و غیرقابل برگشت عملکرد پیوند می‌شود و علت اصلی مرگ و میر دیررس پس از پیوند ریه است. CLAD در حال حاضر از زیر انواع مختلفی تشکیل شده است. سندرم برونشیولیت انسدادی (BOS) با انسداد و انسداد راه هوایی کوچک مشخص می‌شود، در حالی که سندرم آلوگرافت محدود کننده (RAS) منجر به عملکرد محدود کننده ریه و فیبروز می‌شود. علاوه بر این، فنوتیپ‌های مختلط و تعریف نشده شناسایی می‌شوند. گزینه‌های درمانی برای CLAD محدود است، و مشخص است که پیش آگهی RAS ضعیف است.

استراتژی‌هایی برای بهبود زایمان و پتانسیل درمانی MSC
اگرچه ریه برای درمان MSC با راه هوایی یا تزریق داخل وریدی در داخل بدن به خوبی در دسترس است، تحویل سلول به یک ریه دهنده جدا شده در طی پرفیوژن ریه خارج از بدن (EVLP) چندین مزیت خواهد داشت. 

تحویل MSC به ریه اهدا کننده در طی EVLP
در EVLP، ریه اهداکننده جدا شده پرفیوژن و تهویه می‌شود و در نورموترمی خارج از بدن (خارج از بدن)، امکان تایید کیفیت ریه اهداکننده قبل از پیوند فراهم می‌شود. این امر پیوند ریه را متحول کرده است، زیرا ریه‌های اهداکننده حاشیه‌ای که در غیر این صورت از پیوند رد می‌شدند، می‌توانند آزمایش و پیوند شوند در صورتی که عملکرد پیوند کافی باشد. یک مطالعه بالینی برجسته، ریه‌های اهداکننده پرخطر را در طول EVLP ارزیابی کرد و نشان داد که پیوند ریه‌هایی که از نظر فیزیولوژیکی در طول 4 ساعت EVLP پایدار بودند، منجر به نتایج پس از پیوند مشابه نتایج به‌دست‌آمده با ریه‌های انتخابی مرسوم می‌شود.

MSCهای دستکاری شده ژنتیکی
مهندسی ژنتیک درمان‌های مبتنی بر سلول با ناقل‌های ویروسی و غیر ویروسی برای دستیابی به سلول‌های اصلاح شده با خواص درمانی پیشرفته استفاده شده است. مهندسی ژنتیک ترشح سلول‌های بنیادی مزانشیمی را تعدیل می‌کند و هدف آن، برای مثال، افزایش مهاجرت سلول‌های بنیادی مزانشیمی به مکان‌های هدف، تسهیل خواص ترمیم ذاتی، بهبود بقای سلول‌ها، یا تغییر سلول‌های بنیادی مزانشیمی به وسیله های انتقال ژن است. چندین سلول بنیادی مزانشیمی اصلاح شده ژنتیکی مختلف در مدل‌های آسیب ریه مورد مطالعه قرار گرفته‌اند، و برای مثال، MSCهای مهندسی شده برای تولید IL-10 ضد التهابی در IRI ریه، اندوتوکسمی و ARDS مفید بوده‌اند.
سلول‌های بنیادی مزانشیمی چندین قابلیت ضد التهابی، تعدیل کننده ایمنی و ترمیم دارند که آن‌ها را به گزینه‌های درمانی جذابی در پیوند ریه تبدیل می‌کند. مطالعات تجربی نشان می‌دهد که تجویز MSC بعد از عمل، ریه اهداکننده را در برابر IRI، رد حاد و ایجاد CLAD عمدتاً از طریق مکانیسم‌های پاراکرین محافظت می‌کند. از آنجایی که این شرایط به عنوان موانع اصلی برای بقای طولانی مدت بیماران پیوند ریه باقی می‌مانند، گزینه‌های درمانی جدید در واقع تضمین می‌شوند. همچنین تعیین نقش بالقوه EV های مشتق از سلول‌های بنیادی مزانشیمی بدون سلول بسیار مهم خواهد بود. در آینده، ممکن است بتوان از EVLP برای تحویل سلول‌های بنیادی مزانشیمی اصلاح‌شده ژنتیکی با خواص بهبودیافته برای دستیابی به مهندسی سلولی پیوند ریه برای افزایش حفاظت و تعدیل ایمنی استفاده کرد.
پایان مطلب/.