بر اساس تحقیقات جدید در مجله Immunity، سلول‌های T یک گیرنده هسته‌ای دارند که کاری بسیار عجیب انجام می‌دهد تا به آنها کمک کند تا با عوامل بیماری‌زا مبارزه کنند و سلول‌های سرطانی را از بین ببرند. این گیرنده که گیرنده آلفا رتینوئیک اسید (RARα) نامیده می‌شود، برای کنترل برنامه‌های بیان ژن در هسته شناخته شده است، اما اکنون به نظر می‌رسد که در خارج از هسته سلول نیز نقش داشته تا رویدادهای اولیه ایجاد شده در سطح سلول را که منجر به فعال شدن سلول T می‌شود را هماهنگ کند. دانشمندان به طور معمول انتظار ندارند گیرنده هسته‌ای مانند RARα این نقش را در خارج از هسته سلول ایفا کند. با این حال، یافته‌های جدید نشان می‌دهد که سلول‌های T نمی‌توانند بدون شکلی از RARα در صحنه سیتوپلاسم، شروع به مبارزه با بیماری کنند. طبق گفته محققان، به نظر می‌رسد که گیرنده‌های سیتوپلاسمی اسید رتینوئیک برای سلول T مرکزی هستند تا حس را در سطح سلول با آبشارهای سیگنال دهی پایین‌دست و برنامه‌های بیان ژن مرتبط کنند که سلول T را تبدیل به یک جنگنده فعال کند.

کمک به سلول‌های T در پاسخ به خطر

برای درک این یافته، به تصویر کشیدن جغرافیای یک سلول T کمک می‌کند. هسته سلول (با DNA همراه آن) در وسط سلول قرار دارد. مولکول‌ها و ساختارهای سلولی دیگر به نام اندامک‌ها در سیتوپلاسم در خارج از هسته شناور هستند که توسط غشایی در مرز سلول (غشاء سلولی) احاطه شده است. مولکول‌های خاصی به نام گیرنده‌های سلول T (TCRs) روی غشای سلولی می‌نشینند، جایی که پیام‌ها را از سلول‌های دیگر دریافت می‌کنند. فرآیند سیگنالینگ جذاب است. هنگامی‌که TCR فعال می‌شود، مولکول‌هایی به‌نام کیناز (آنزیم‌هایی که فسفات‌ها را به پروتئین‌ها اضافه می‌کنند) با آداپتورهایی کار می‌کنند که به پروتئین‌های مجاور اطلاع می‌دهند که روی هم کلیک کنند و یک کمپلکس فعال‌سازی مولکولی خاص را جمع آوری کنند. این کمپلکس سیگنالالوزوم TCR نامیده می شود و درست در داخل غشای سلولی به هم می‌رسد. طبق گفته محققان، سیگنالوزوم TCR برای واسطه ارتباط بین بیرون و داخل سلول مهم است.  اگرچه سیگنال TCR سال‌هاست توسط بسیاری از افراد مورد مطالعه قرار گرفته است، هیچ‌کس قبلا RARα را در این مجموعه فعال‌سازی شناسایی نکرده بود.

کشف نقش RARα

راز RARα به لطف توسعه تکنیک‌های CRISPR، پیشرفت در تصویربرداری و طیف‌سنجی جرمی و سال‌ها کار سخت تیم LJI و همکارانش آشکار شد. RARα متعلق به خانواده بزرگی از گیرنده‌های اسید رتینوئیک است که به طور معمول بر روی مناطق کنترل ژن‌های هدف در هسته قرار دارند. این گیرنده‌های رتینوئیک اسید، مولکول‌های سرکوب‌کننده و فعال‌کننده را جذب می‌کنند که به آنها اجازه می‌دهد بیان این ژن‌های هدف را خاموش یا روشن کنند. این وظیفه مهم در هسته باعث شده تا گیرنده‌های اسید رتینوئیک عنوان گیرنده های هسته ای را به خود اختصاص دهند. چند سال پیش، محققان مطالعاتی را منتشر کردند که نشان می‌داد رتینوئیک اسید (RA)، که ما از ویتامین A دریافت می‌کنیم، باعث تحریک RARα هسته‌ای و بیان ژن مهمی برای تمایز سلول‌های T تنظیم‌کننده سرکوب‌کننده می‌شود که پاسخ ایمنی را کاهش می‌دهند. برای مطالعه جدید، محققان در نظر دارند بررسی کنند که چگونه اسید رتینوئیک سرنوشت سلول‌های T سرکوب کننده را کنترل می‌کند. محققان برای یافتن اینکه RARα در واقع در دو نوع به نام ایزوفرم وجود دارد به بررسی پرداختند. این ایزوفرم‌ها توسط یک ژن رمزگذاری می‌شوند، اما در یک انتها کمی متفاوت هستند. اما پیامدها مهم‌تر هستند و یک شکل را در سیتوپلاسم قفل می‌کنند در حالی که شکل دیگر محدود به هسته است. آیا این دو ایزوفرم می‌توانند نقش‌های متفاوتی در سلول‌های T ایفا کنند یا خیر. با نگاهی دقیق تر، محققان دریافتند که این ایزوفرم RARα به رتینوئیک اسید پاسخ نمی‌دهد و حتی تجهیزات مناسبی برای عملکرد به عنوان یک گیرنده هسته ای ندارد. به گفته محققان، این دستگاه ابزارهای مهم برای گیرنده‌های هسته‌ای، یعنی توانایی تعامل با DNA و توانایی انتقال از سیتوپلاسم به هسته را نداشت. با استفاده از تکنیک‌های ویرایش ژن CRISPR برای تعدیل بیان دو ایزوفرم، محققان دریافتند که تعدیل ایزوفرم سیتوپلاسمی باعث ایجاد مشکلات عمده برای سیگنال دهی TCR در سیتوپلاسم و اختلال در ارتباط با مرکز کنترل در هسته می‌شود.

RARα در مکان مناسب و در زمان مناسب است

هنگامی که محققان می‌دانستند کجا باید این ایزوفرم RARα را جستجو کنند، اما سعی کردند دریابند که RARα با چه پروتئین های دیگری تعامل دارد. این‌کار برهمکنش‌هایی را با کیناز ZAP70، یک جزء اصلی سیگنالالوزوم TCR نشان داد. یکی دیگر از سرنخ های مهم و اولیه مبنی بر اینکه RARα نقشی خارج از هسته دارد، از کار پروتئومیک بدست آمد. محققان از تکنیک‌هایی در طیف‌سنجی جرمی برای شناسایی فرآیندی به نام فسفوریلاسیون استفاده کردند و زمانی است که مولکولی به نام گروه فسفوریل توسط یک کیناز بالادست به پروتئین‌ها متصل می‌شود. برای سلول‌های T، فسفوریلاسیون پروتئین‌های کلیدی را در زمانی که تهدید نزدیک است، تحریک می‌کند. صدها تا هزاران رویداد فسفوریلاسیون دینامیکی وجود دارد که در طی یک ساعت اولیه یا بیشتر از تحریک سلول‌های T رخ می‌دهد. همانطور که محققان داده هایشان را بررسی می‌کردند، از مشاهده یک رویداد فسفوریلاسیون مربوط به RARα شگفت زده شدند. در واقع، فسفوریلاسیون RARα تنها سه دقیقه پس از فعال شدن سلول T آغاز شد. سرپرست این تیم تحقیقاتی افزود: از آنجایی که این رویداد خیلی زود بود، یافته‌های ما نشان می‌دهد که این فسفوریلاسیون RARα در نزدیکی گیرنده سلول‌های T است و بلافاصله پس از تحریک TCR، فعالیت‌های آن افزایش می‌یابد. این کشف شواهدی اضافه کرد که ایزوفرم سیتوپلاسمی RARα توسط TCR به جای RA مانند RARα هسته ای فعال می‌شود. بنابراین، این شکل جدید از RARα یک جزء ضروری از کمپلکس فعال‌سازی TCR/ZAP70 در سطح سلول را نشان می‌دهد. دانشمندان می‌دانستند که RA که در خون وجود دارد و توسط سلول‌های T جذب می‌شود، توسط مولکولی به نام پروتئین اتصال دهنده رتینوئیک سلولی 2 (CRABP2) به هسته منتقل می‌شود. CRABP2 در سیتوپلاسم به RA متصل می‌شود و آن را به هسته سلول می‌برد و در آنجا RARα هسته‌ای را فعال می‌کند. محققان نشان دادند که بدون CRABP2، RA در سیتوپلاسم سلول T باقی می‌ماند و به‌جای فعال‌کردن RARα سیتوپلاسمی، با RARα فعال شده با TCR در سیتوپلاسم تداخل می‌کند و فعال شدن سلول T را مسدود می‌کند. در نتیجه، سلول T دیگر نمی‌تواند به طور موثر با عفونت ها مبارزه کند یا سلول های سرطانی را بکشد. جنبه خوب این پدیده این است که تداخل RA با RARα سیتوپلاسمی باعث کاهش پاسخ التهابی سلول T می شود. محققان تصور می‌کنند این فرآیند ممکن است یک هدف مهم برای مبارزه با بیماری های خود ایمنی و سایر بیماری های التهابی باشد.

مراحل بعدی برای درک سیگنالینگ TCR

مطالعه جدید بر اهمیت درک نه تنها موقعیت گیرنده بلکه استعدادهای ویژه و شرکای تعاملی آن تأکید می کند. گیرنده‌های اسید رتینوئیک سازنده‌های پیچیده هستند و همه چیز به این بستگی دارد که چه چیزی را جذب یا رد می‌کند. آنها ظرفیت منحصر به فردی برای درگیر شدن با مولکول‌ها و آزاد کردن مولکول‌های دیگر دارند. مطالعه حاضر روی سلول‌های T متمرکز بود، اما ممکن است پیامدهایی برای درک سیگنال در بسیاری از انواع سلول های دیگر داشته باشد. محققان امید دارند که دقیقاً بفهمند RARα در مجتمع سیگنالینگ TCR/ZAP70 چه نقشی دارد. آیا قدرت یا مدت سیگنال دهی را تعدیل می‌کند یا خیر و چگونه این تغییر در سیگنال به بیان ژن و فعالیت سلول T منتشر می‌شود.