به گزارش پایگاه اصلاع رسانی بنیان، بر اساس تحقیقات جدید در نشریه Immunity، سلول‌های T دارای یک گیرنده هسته‌ای هستند که کاری بسیار عجیب، اما بسیار مهم را انجام می‌دهند تا به ‌آن‌ها کمک کند تا با عوامل بیماری‌زا مبارزه کنند و سلول‌های سرطانی را از بین ببرند. این گیرنده که گیرنده آلفا رتینوئیک اسید (RARα) نامیده می‌شود، برای کنترل برنامه‌های بیان ژن در هسته شناخته شده است، اما اکنون به نظر می‌رسد که در خارج از هسته سلول نیز عمل می‌کند تا رویدادهای اولیه ایجاد شده در سطح سلول را که منجر به فعال شدن سلول T می‌شود، هماهنگ کند. . دانشمندان به طور معمول انتظار ندارند گیرنده هسته‌ای مانند RARα این نقش را در خارج از هسته سلول ایفا کند. با این حال، یافته‌های جدید نشان می‌دهد که سلول‌های T نمی‌توانند بدون شکلی از RARα در صحنه سیتوپلاسم، شروع به مبارزه با بیماری کنند. پروفسور هیلده چروتر، Ph.D ایمنی شناسی، (که مطالعه جدید را در موسسه ایمنی شناسی لا جولا (LJI) به همراه استاد دستیار LJI ساموئل مایرز، و استاد LJI میچل کروننبرگ ، و استاد افتخاری LJI آمنون آلتمن، رهبری کرد،) می‌گوید: " به نظر می‌رسد که گیرنده‌های سیتوپلاسمی اسید رتینوئیک برای سلول T مرکزی هستند تا پیام را در سطح سلول با آبشارهای سیگنال دهی پایین دست و برنامه‌های بیان ژن مرتبط کنند که سلول T را تبدیل به یک جنگنده فعال می‌کند."  این مطالعه همچنین نتیجه یک همکاری موفق با دانشمندان مرکز RIKEN برای علوم پزشکی یکپارچه در ژاپن و تیم‌های محلی در UC San Diego و موسسه Salk است.

کمک به سلول‌های T برای پاسخ به خطر

برای درک این یافته، به تصویر کشیدن جغرافیای یک سلول T کمک می‌کند. هسته سلول (با DNA همراه آن) در وسط سلول قرار دارد. مولکول‌ها و ساختارهای سلولی دیگر به نام اندامک‌ها در سیتوپلاسم در خارج از هسته شناور هستند که توسط غشایی در مرز سلول (غشاء سلولی) احاطه شده است. مولکول‌های خاصی به نام گیرنده‌های سلول T (TCRs) روی غشای سلولی می‌نشینند، جایی که پیام‌ها را از سلول‌های دیگر دریافت می‌کنند. می‌توانید TCR‌ها را به‌عنوان ردیاب‌های آتش تصور کنید، مراقب‌هایی که دود را از کابین‌های دوردست در بیابان جستجو می‌کنند. درست همانطور که ردیاب‌های آتش باید مقامات را از هر دودی در دور آگاه کنند، TCRها نیز باید به سرعت به مقر هسته سلول، در صورت شناسایی یک تهدید بالقوه مانند یک ویروس یا سلول سرطانی سیگنال دهند. ارسال آن سیگنال به هسته سلول برای فعال کردن بیان ژن برای تبدیل سلول T به یک سلول جنگنده حیاتی است. اما TCR‌ها نمی‌توانند فقط یک تلفن را بردارند، بنابراین چگونه می‌توانند هسته سلول‌های دور را از مشکل آگاه کنند؟ فرآیند سیگنالینگ جذاب است. هنگامی که TCR فعال می‌شود، مولکول‌هایی به نام کیناز (آنزیم‌هایی که فسفات‌ها را به پروتئین‌ها اضافه می‌کنند) با رابط‌هایی کار می‌کنند که به پروتئین‌های مجاور می‌گویند که روی هم کلیک کنند و یک کمپلکس فعال سازی مولکولی خاص را جمع آوری کنند. این کمپلکس سیگنالوزوم TCR نامیده می‌شود و درست در داخل غشای سلولی به هم می‌رسد. چروتر می‌گوید: "سیگنالوزوم TCR برای واسطه ارتباط بین بیرون و داخل سلول بسیار مهم است."  اگرچه سیگنال TCR سال‌هاست توسط بسیاری از افراد مورد مطالعه قرار گرفته است، هیچ‌کس قبلا RARα را در این مجموعه فعال‌سازی شناسایی نکرده بود. میچل کروننبرگ، دکترا، پروفسور LJI می‌گوید:"  این یافته جدید طرز فکر ما در مورد سیگنال‌های TCR را تغییر خواهد داد."

کشف نقش RARα

راز RARα به لطف توسعه تکنیک‌های CRISPR، پیشرفت در تصویربرداری و طیف‌سنجی جرمی و سال‌ها کار سخت تیم LJI و همکارانش آشکار شد. RARα متعلق به خانواده بزرگی از گیرنده‌های اسید رتینوئیک است که به طور معمول بر روی مناطق کنترل ژن‌های هدف در هسته قرار دارند. این گیرنده‌های رتینوئیک اسید، مولکول‌های سرکوب‌کننده و فعال‌کننده را جذب می‌کنند که به ‌آن‌ها اجازه می‌دهد بیان این ژن‌های هدف را خاموش یا روشن کنند. این نقش مهم در هسته باعث شده تا گیرنده‌های اسید رتینوئیک عنوان گیرنده‌های هسته‌ای را به خود اختصاص دهند. چند سال پیش، چروتر و همکارانش تحقیقاتی را منتشر کردند که نشان می‌داد رتینوئیک اسید (RA)، که ما از ویتامین A دریافت می‌کنیم، باعث تحریک RARα هسته‌ای و بیان ژن مهمی‌ برای تمایز سلول‌های T تنظیم‌ کننده سرکوب‌ کننده ایمنی می‌شود که پاسخ ایمنی را کاهش می‌دهند. برای مطالعه جدید، چروتر در پی بررسی این موضوع بود که چگونه اسید رتینوئیک سرنوشت سلول‌های T سرکوب کننده را کنترل می‌کند، بنابراین آزمایشگاه او شروع به بررسی دقیق‌تر گیرنده‌های رتینوئیک اسید، مانند RARα کرد. محققان با کنجکاوی دریافتند که RARα در واقع در دو واریانت مختلف وجود دارد، که به نام ایزوفرم شناخته می‌شود. چروتر می‌گوید: " این ایزوفرم‌ها توسط یک ژن رمزگذاری می‌شوند، اما در یک انتها کمی متفاوت هستند. اما پیامد این کار مهم‌تر است به گونه‌ایی که این تفاوت یک ایزوفرم را در سیتوپلاسم قفل می‌کند در حالی که ایزوفرم دیگر محدود به هسته است." آیا این دو ایزوفرم می‌توانند نقش‌های متفاوتی در سلول‌های T ایفا کنند؟ با نگاهی دقیق تر، محققان دریافتند که این ایزوفرم RARα به رتینوئیک اسید پاسخ نمی‌دهد و حتی تجهیزات مناسبی برای عملکرد به عنوان یک گیرنده هسته‌ای ندارد. چروتر می‌گوید: " این ایزوفرم، ابزارهای مهم برای گیرنده‌های هسته‌ای، یعنی توانایی تعامل با DNA و توانایی انتقال از سیتوپلاسم به هسته را نداشت". با استفاده از تکنیک‌های ویرایش ژن CRISPR برای تعدیل بیان دو ایزوفرم، محققان دریافتند که تعدیل ایزوفرم سیتوپلاسمی ‌باعث ایجاد مشکلات عمده برای سیگنال دهی TCR در سیتوپلاسم و اختلال در ارتباط با مرکز کنترل در هسته می‌شود. RARα در مکان مناسب در زمان مناسب است. هنگامی که ‌آن‌ها می‌دانستند کجا باید این ایزوفرم RARα را جستجو کنند، محققان سعی کردند دریابند که RARα با چه پروتئین‌های دیگری تعامل دارد. این کار برهمکنش‌هایی را با کیناز ZAP70، یک جزء اصلی سیگنالالوزوم TCR نشان داد. یکی دیگر از سرنخ‌های مهم و اولیه مبنی بر اینکه RARα نقشی خارج از هسته دارد، از کار پروتئومیک به رهبری آزمایشگاه مایرز بدست آمد. محققان از تکنیک‌هایی در طیف‌سنجی جرمی‌ برای شناسایی فرآیندی به نام فسفوریلاسیون استفاده کردند که زمانی است که مولکولی به نام گروه فسفوریل توسط یک کیناز بالا دست به پروتئین‌ها متصل می‌شود. برای سلول‌های T، فسفوریلاسیون پروتئین‌های کلیدی را در زمانی که تهدید نزدیک است، تحریک می‌کند. مایرز می‌گوید: "صدها تا هزاران رویداد فسفوریلاسیون دینامیکی وجود دارد که در طی یک ساعت اولیه یا بیشتر از تحریک سلول‌های T رخ می‌دهد." همانطور که مایرز و همکارانش داده‌هایشان را بررسی می کردند، از مشاهده یک رویداد فسفوریلاسیون مربوط به RARα شگفت زده شدند. در واقع، فسفوریلاسیون RARα تنها سه دقیقه پس از فعال شدن سلول T آغاز شد. مایرز می‌گوید: " از آنجایی که این رویداد خیلی زود بود، یافته‌های ما نشان می‌دهد که این فسفوریلاسیون RARα در نزدیکی گیرنده‌های سلول T است و بلافاصله پس از تحریک TCR، فعالیت آن افزایش می‌یابد." این کشف به شواهدی اضافه کرد که ایزوفرم سیتوپلاسمی RARα توسط TCR به جای RA مانند RARα هسته‌ای فعال می‌شود. بنابراین، این شکل جدید از RARα یک جزء ضروری از کمپلکس فعال‌سازی TCR/ZAP70 در سطح سلول را نشان می‌دهد. چروتر و همکارانش سپس یک پدیده جذاب دیگر در سیتوپلاسم را روشن کردند. دانشمندان می‌دانستند که RA که در خون وجود دارد و توسط سلول‌های T جذب می‌شود، توسط مولکولی به نام پروتئین اتصال دهنده رتینوئیک سلولی 2 (CRABP2) به هسته منتقل می‌شود. CRABP2 در سیتوپلاسم به RA متصل می‌شود و آن را به هسته سلول می‌برد و در آنجا RARα هسته‌ای را فعال می‌کند. محققان نشان دادند که بدون CRABP2، RA در سیتوپلاسم سلول T باقی می‌ماند و به جای فعال کردن RARα سیتوپلاسمی، با RARα فعال شده با TCR در سیتوپلاسم تداخل می‌کند و فعال شدن سلول T را مسدود می‌کند. در نتیجه، سلول T دیگر نمی‌تواند به طور موثر با عفونت‌ها مبارزه کند یا سلول‌های سرطانی را بکشد. جنبه خوب این پدیده این است که تداخل RA با RARα سیتوپلاسمی‌ باعث کاهش پاسخ التهابی سلول T می‌شود. محققان فکر می‌کنند این فرآیند ممکن است یک هدف مهم برای مبارزه با بیماری‌های خود ایمنی و سایر بیماری‌های التهابی باشد.

مراحل بعدی برای درک سیگنالینگ TCR

مطالعه جدید بر اهمیت درک نه تنها موقعیت گیرنده بلکه استعدادهای ویژه و شرکای تعاملی آن تأکید می‌کند. چروتر می‌گوید: " گیرنده‌های اسید رتینوئیک واقعا ساز‌های پیچیده هستند و همه چیز به این بستگی دارد که چه چیزی را جذب یا رد می‌کنند. ‌آن‌ها ظرفیت منحصر به فردی برای درگیر شدن با مولکول‌ها و آزاد کردن مولکول‌های دیگر دارند."  گیرنده‌های رتینوئیک اسید معمار مجتمع‌ها هستند. مطالعه حاضر روی سلول‌های T متمرکز بود، اما ممکن است پیامدهایی برای درک سیگنال در بسیاری از انواع سلول‌های دیگر داشته باشد. برای مثال، آزمایشگاه چروتر بیان بیش از حد این ایزوفرم RARα را در سیتوپلاسم سلول‌های سرطانی نشان داده است. RARα خارج هسته‌ای در آنجا چه می‌کند؟ چروتر می‌گوید: " درک نقش این گیرنده پیامدهای مهمی ‌برای مطالعه ایمنی محافظتی، درمان‌های ضد سرطان، بیماری‌های خودایمنی و بیماری‌های عصبی دارد. آزمایشگاه مایرز گام‌های بعدی در این تحقیق را هدایت خواهد کرد. مایرز امیدوار است که دقیقاً بفهمد RARα در مجتمع سیگنالینگ TCR/ZAP70 چه می‌کند. آیا قدرت یا مدت سیگنال دهی را تعدیل می‌کند؟ چگونه این تغییر در سیگنال به بیان ژن و فعالیت سلول T منتشر می‌شود؟  آزمایشگاه او قصد دارد از رویکرد بیوشیمی سیستم برای مطالعه بیشتر نقش RARα سیتوپلاسمی و هسته‌ای در فعال سازی و تمایز سلول‌های T استفاده کند. مایرز می‌گوید: " هدف نهایی این است که ببینیم آیا می‌توانیم یک مسیر جدید یا مجموعه‌ای از مسیرها را شناسایی کنیم که می‌توان از آن برای کنترل بیماری‌های خودایمنی و التهاب یا تقویت ایمنی محافظتی برای ریشه‌کن کردن تومورها یا مبارزه با عفونت‌ها استفاده کرد یا خیر."

پایان مطلب./