به گزارش پایگاه اصلاع رسانی بنیان، پروتئین‌های کوتاه‌مدت بیان ژن را در سلول‌ها کنترل می‌کنند تا تعدادی از وظایف حیاتی را انجام دهند، از کمک به مغز در ایجاد اتصالات تا کمک به بدن برای ایجاد دفاع ایمنی. این پروتئین‌ها در هسته ساخته می‌شوند و پس از انجام کار خود به سرعت از بین می‌روند. علیرغم اهمیت آن‌ها، فرآیندی که طی آن این پروتئین‌ها پس از عدم نیاز به سلول‌ها تجزیه می‌شوند و از سلول‌ها خارج می‌شوند، برای دهه‌ها تا به حال از دانشمندان دور مانده است. در یک همکاری بین بخشی، محققان دانشکده پزشکی هاروارد پروتئینی به نام میدنولین (midnolin) را شناسایی کردند که نقش کلیدی در تخریب بسیاری از پروتئین‌های هسته‌ای کوتاه مدت دارد. این مطالعه نشان می‌دهد که میدنولین  این کار را با گرفتن مستقیم پروتئین‌ها و کشیدن آن‌ها به سیستم دفع زباله سلولی، به نام پروتئازوم، انجام می‌دهد، جایی که آن‌ها از بین می‌روند. این یافته‌ها در نشریه Science منتشر شده است. به گفته شین گو، نویسنده ارشد، پژوهشگر نوروبیولوژی در HMS: " این پروتئین‌های کوتاه‌مدت خاص بیش از 40 سال است که شناخته شده‌اند، اما هیچ‌کس چگونگی تجزیه آن‌ها را مشخص نکرده است." از آنجایی که پروتئین‌هایی که توسط این فرآیند تجزیه می‌شوند، ژن‌های دارای عملکردهای مهم مرتبط با مغز، سیستم ایمنی و رشد را تعدیل می‌کنند، دانشمندان ممکن است در نهایت بتوانند این فرآیند را به عنوان راهی برای کنترل سطوح پروتئین برای تغییر این عملکردها و اصلاح هر گونه اختلال هدف قرار دهند. کریستوفر ناردون، یکی از نویسندگان ارشد، کاندیدای دکترای ژنتیک در HMS، اضافه کرد: " مکانیسمی که ما پیدا کردیم بسیار ساده و کاملاً ظریف است. این یک کشف برای علوم پایه است، اما پیامدهای زیادی برای آینده در بر دارد."

یک معمای مولکولی

به خوبی ثابت شده است که سلول‌ها می‌توانند پروتئین‌ها را با برچسب زدن به مولکول کوچکی به نام یوبیکوئیتین تجزیه کنند.  این برچسب به پروتئازوم می‌گوید که دیگر به پروتئین‌ها نیازی نیست و آن‌ها را از بین می‌برد. بسیاری از تحقیقات پیشگام در مورد این فرآیند توسط مرحوم فرد گلدبرگ در HMS انجام شد. با این حال، گاهی اوقات پروتئازوم بدون کمک برچسب‌های یوبیکوئیتین، پروتئین‌ها را تجزیه می‌کند، که محققان را به این گمان می‌برد که مکانیسم دیگری مستقل از یوبیکویتین برای تخریب پروتئین وجود دارد. ناردون می‌گوید: " شواهد پراکنده‌ای وجود دارد که به نوعی پروتئازوم می‌تواند مستقیماً پروتئین‌های نامشخص را تجزیه کند، اما هیچ‌کس متوجه نشد که چگونه این اتفاق می‌افتد." یک گروه از پروتئین‌ها که به نظر می‌رسید توسط یک مکانیسم جایگزین تجزیه می‌شوند، عوامل رونویسی ناشی از محرک‌ها هستند، پروتئین‌هایی که به سرعت در پاسخ به محرک‌های سلولی ساخته می‌شوند که به سمت هسته سلول می‌روند تا ژن‌ها را روشن کنند و پس از آن به سرعت از بین می‌روند. گو گفت: "آنچه در ابتدا مرا شگفت زده کرد این است که این پروتئین‌ها بسیار ناپایدار هستند و نیمه عمر بسیار کوتاهی دارند، پس از تولید، عملکرد خود را انجام می‌دهند و پس از آن به سرعت تجزیه می‌شوند." مایکل گرینبرگ، پروفسور نوروبیولوژی ناتان مارش پوزی در مؤسسه بلاواتنیک در HMS و یکی از نویسندگان ارشد مقاله می‌گوید: "  این عوامل رونویسی از طیف وسیعی از فرآیندهای بیولوژیکی مهم در بدن پشتیبانی می‌کنند، اما حتی پس از دهه‌ها تحقیق، مکانیسم گردش آن‌ها تا حد زیادی ناشناخته بود."

از تعداد انگشت شماری تا صدها

برای بررسی این مکانیسم، این تیم بررسی خود را با دو فاکتور رونویسی از پیش شناخته شده شروع کرد، Fos که توسط آزمایشگاه گرینبرگ به دلیل نقش آن در یادگیری و حافظه مورد مطالعه گسترده قرار گرفت و EGR1 که در تقسیم سلولی و بقا نقش دارد. محققان با استفاده از و تجزیه و تحلیل‌های پیچیده پروتئینی و ژنتیکی توسعه یافته در آزمایشگاه الج، میدنولین را به عنوان پروتئینی که به تجزیه هر دو فاکتور رونویسی کمک می‌کند، معرفی کردند. آزمایشات بعدی نشان داد که علاوه بر Fos و EGR1، میدنولین  ممکن است در شکستن صدها عامل رونویسی دیگر در هسته نیز نقش داشته باشد. گو و ناردون به یاد می‌آورند که در مورد نتایج خود شوکه شده و شبهات زیادی داشتند. برای تایید یافته‌های خود، آن‌ها به این نتیجه رسیدند که باید دقیقا بفهمند که چگونه میدنولین  بسیاری از پروتئین‌های مختلف را هدف قرار داده و تجزیه می‌کند. ناردون می‌گوید: " هنگامی که همه این پروتئین‌ها را شناسایی کردیم، سؤالات گیج‌کننده زیادی در مورد نحوه عملکرد مکانیسم میدنولین  وجود داشت." با کمک یک ابزار یادگیری ماشینی به نام AlphaFold که ساختارهای پروتئینی را پیش‌بینی می‌کند، به‌علاوه نتایج حاصل از یک سری آزمایش‌های آزمایشگاهی، این تیم توانست جزئیات این مکانیسم را بررسی کند. آن‌ها ثابت کردند که میدنولین  یک دامنه دریافت (Catch domain ) دارد، ناحیه‌ای از پروتئین که پروتئین‌های دیگر را می‌گیرد و آن‌ها را مستقیماً وارد پروتئازوم می‌کند، جایی که آن‌ها تجزیه می‌شوند. این دامنه دریافت از دو ناحیه مجزا تشکیل شده است که توسط اسیدهای آمینه به هم مرتبط شده‌اند (مانند یک دستکش که روی یک رشته است را در نظر بگیرید) که ناحیه نسبتاً بدون ساختار یک پروتئین را می‌گیرد، بنابراین به میدنولین اجازه می‌دهد تا انواع مختلفی از پروتئین‌ها را جذب کند. نکته قابل توجه در این مورد، پروتئین‌هایی مانند Fos هستند که مسئول فعال کردن ژن‌هایی هستند که نورون‌های مغز را وادار به سیم‌کشی مجدد در پاسخ به محرک‌ها می‌کنند. پروتئین‌های دیگری مانند IRF4 با اطمینان از اینکه سلول‌ها می‌توانند سلول‌های B و T عملکردی بسازند، ژن‌هایی را فعال می‌کنند که از سیستم ایمنی حمایت می‌کنند. ناردون گفت: " مهیج‌ترین جنبه این مطالعه این است که ما اکنون یک مکانیسم جدید عمومی و مستقل از یوبیکوئیتین را درک می‌کنیم که پروتئین‌ها را تجزیه می‌کند."

پتانسیل ترجمه وسوسه انگیز

در آینده کوتاه مدت، محققان می‌خواهند به مکانیزمی که کشف کرده‌اند عمیق تر بپردازند. آن‌ها در حال برنامه ریزی مطالعات ساختاری برای درک بهتر جزئیات دقیق در مورد چگونگی جذب و تجزیه پروتئین‌ها توسط میدنولین هستند. آن‌ها همچنین در حال ساخت موش‌هایی هستند که فاقد میدنولین هستند تا نقش پروتئین در سلول‌ها و مراحل مختلف رشد را درک کنند. دانشمندان می‌گویند یافته‌های آن‌ها پتانسیل ترجمه وسوسه انگیزی دارد. ممکن است مسیری را ارائه دهد که محققان بتوانند از آن برای کنترل سطوح فاکتورهای رونویسی استفاده کنند، در نتیجه بیان ژن و به نوبه خود فرآیندهای مرتبط در بدن را تعدیل کنند. گو گفت: " تجزیه پروتئین فرآیندی حیاتی است و تنظیم نبودن آن زمینه ‌ساز بسیاری از اختلالات و بیماری‌ها از جمله برخی بیماری‌های عصبی و روان‌پزشکی و همچنین برخی سرطان‌ها است." به عنوان مثال، زمانی که سلول‌ها دارای فاکتورهای رونویسی بسیار زیاد یا کم مانند Fos هستند، ممکن است مشکلاتی در یادگیری و حافظه ایجاد شود، یا برای مثال در مولتیپل میلوما، سلول‌های سرطانی به پروتئین ایمنی IRF4 معتاد می‌شوند، بنابراین وجود آن می‌تواند به بیماری دامن بزند. محققان به‌ویژه به شناسایی بیماری‌هایی که ممکن است نامزدهای خوبی برای توسعه درمان‌هایی باشند که از طریق مسیر میدنولین - پروتئازوم عمل می‌کنند، علاقه‌مند هستند. گو اضافه کرد: " یکی از زمینه‌هایی که ما فعالانه در حال بررسی آن هستیم این است که چگونه ویژگی این مکانیزم را تنظیم کنیم تا بتواند به طور خاص پروتئین‌های مورد نظر ما را تخریب کند."

پایان مطلب./