به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در دهه گذشته، مطالعات متعدد نشان داده‌اند که RNA های حلقوی (circRNAs) نقش مهمی در آتروژنز عروق کرونر و سایر بیماری‌های قلبی عروقی دارند. آن‌ها به کلاس RNA های غیر کدکننده تعلق دارند و در نتیجه پیوند غیرمتعارف RNA زودرس ایجاد می‌شوند که منجر به تشکیل مولکول‌های circRNA تک رشته‌ای بسته می‌شود که فاقد کلاهک‌های انتهایی 5 و پلی 3' انتهایی هستند. circRNA ها فعالیت تنظیمی پس از رونویسی گسترده‌ای دارند. circRNA ها که به عنوان اسفنجی برای miRNA ها عمل می‌کنند، با mRNA ها برای اتصال به miRNA ها رقابت می‌کنند و به عنوان RNA های درون زا رقیب عمل می‌کنند. تعداد زیادی circRNA در محورهای تنظیمی circRNA-miRNA-mRNA مرتبط با پاتوژنز کاردیومیوپاتی، نارسایی مزمن قلبی، فشار خون بالا، آترواسکلروز و بیماری عروق کرونر نقش دارند. مطالعات اخیر نشان داده است که сirc_0001445، circ_0000345، circ_0093887، сircSmoc1-2، و circ_0003423 در پاتوژنز بیماری عروق کرونر (CAD) با یک اثر محافظتی آتروئیک دخیل هستند، در حالی که circ_8200349 4، circ_0091822، و circ_0050486 دارای اثر پیش آتروژنیک هستند. circRNA ها با مقاومت بالای خود در برابر اندونوکلئازها، نشانگرهای زیستی تشخیصی و اهداف درمانی امیدوارکننده‌ای هستند. 

ویژگی‌ها و وظایف circRNA ها
مولکول‌های RNA که یک ساختار پیوسته را تشکیل می‌دهند، اولین بار توسط داینر در سال 1971 هنگام مطالعه مولکول‌های RNA کووالانسی بسته تک رشته‌ای عفونی که باعث بیماری غده دوکی سیب‌زمینی (PST viroid) می‌شوند، توصیف شد. اصطلاح "RNA دایره‌ای" (circRNA) در سال 1976 توسط Sanger و همکاران ارائه شد. زمانی که آن‌ها ساختار ویروئیدها را مشخص کردند. در سال 1979، حضور circRNA در سیتوپلاسم سلول‌های یوکاریوتی نشان داده شد. circRNAهای شناسایی‌شده محصولات جانبی غیرعملکردی یا پیوندی در نظر گرفته شدند. با این حال، با توسعه روش‌های توالی یابی و بیوانفورماتیک با توان بالا، مشخص شد که circRNA ها در تمام سلول‌های یوکاریوتی به شدت بیان می‌شوند و عملکردهای خاصی را انجام می‌دهند. مطالعات اخیر نشان داده‌اند که circRNA ها با تعدیل بیان ژن، تنظیم کننده‌های حیاتی فیزیولوژی سلولی و آسیب شناسی‌های مختلف هستند. اکثر circRNA ها از پس پیوند اگزون‌ها یا اینترون‌های ژن‌های pre-mRNA کد کننده پروتئین‌ها تشکیل می‌شوند. در نتیجه، محل اتصال 5' پایین دست به محل اتصال 3' بالادست متصل می‌شود. بنابراین، یک مولکول RNA دایره ای با پیوند 3'-5'-فسفودیستر تشکیل می‌شود.

بیوژنز و تخریب circRNA ها
بیوژنز و تخریب circRNA با جزئیات کافی شرح داده شده است. مسیرهای تشکیل و تجزیه circRNA قبلا توضیح داده شده است. سه نوع مدل بیوژنز وجود دارد، از جمله دایره‌ای شدن ناشی از جفت شدن اینترون (جفت شدن تکرار معکوس)، دایره‌ای شدن توسط پروتئین متصل شونده بهRNA (RBP) Muscleblind (MBL) ، Quaking (QKI) ، FUS ، RBM3. لاریات حاوی یک توالی اینترونیک قابل توجه است و شامل یک پیوند فسفودی استر 2'-5 در یک نقطه شاخه است. در حلقه‌سازی مبتنی بر لاریات، لاریات‌های اینترونیک را می‌توان به RNA اینترونیک دایره‌ای (ciRNA) در حین اتصال پردازش کرد. مدل دوم بیشتر مشخصه ciRNA ها است. همچنین عوامل شناخته شده‌ای وجود دارد که بر تجمع circRNA ها در سلول تأثیر می‌گذارد. از جمله محدودیت‌های فاکتورهای اتصال و پلی‌آدلینیلاسیون، کاهش فعالیت ADAR1 (که جفت شدن اینترون‌های جانبی را کاهش می‌دهد) و DHX9 (که اینترون‌های جفت شده را باز می‌کند) آنزیم و مهار پلی فعالیت ADP-ribose) پلیمراز 1 (PARP1) است.

رویکردهای اصلی برای مطالعه نقش circRNA در پاتوژنز CAD
توالی یابی RNA با توان عملیاتی بالا (RNA-Seq) شناسایی هزاران circRNA درگیر در فرآیندهای فیزیولوژیکی و در پاتوژنز بیماری‌های مختلف را ممکن ساخته است. متداول ترین روش مورد استفاده برای تشخیص circRNA های بیان شده متفاوت (DECs) شامل تجزیه و تحلیل مقایسه‌ای نمایش آن‌ها در نمونه‌های بیولوژیکی تجربی و شاهد با استفاده از ریزآرایه ها یا RNA-Seq است. توالی یابی سانگر (Sanger-Seq) و پردازش اگزونوکلئاز R برای تأیید ساختار حلقوی مولکول استفاده می‌شود. سطح بیان DECs در نمونه‌های بیولوژیکی با استفاده از روش واکنش زنجیره‌ای پلیمراز رونویسی معکوس (RT-PCR) تعیین می‌شود. تجزیه و تحلیل بیوانفورماتیک برای روشن کردن مکانیسم‌های خاصی که توسط آن‌ها circRNAها در توسعه بیماری دخالت دارند، استفاده می‌شود. 

نقش circRNA ها در پاتوژنز CAD و آتروژنز
ماهیت رویدادهای سلولی و مولکولی در آتروژنز مرتبط با CAD به تفصیل شرح داده شده است. آترواسکلروز یک بیماری التهابی مزمن است که در اثر تجمع لیپیدها در انتیما سرخرگ‌ها و ایجاد واکنش‌های التهابی ایجاد می‌شود. فرآیند التهابی در آتروژنز توسط کموکاین‌ها، سیتوکین‌ها، مولکول‌های چسبندگی و سایر عوامل تولید شده توسط سلول‌های مختلف، از جمله ماکروفاژها، سلول‌های اندوتلیال (ECs) و سلول‌های ماهیچه صاف عروق (VSMCs) واسطه می‌شود. اختلال عملکرد EC، تبدیل، تکثیر غیر طبیعی و مهاجرت VSMCs. تشکیل سلول‌های فوم؛ و به کارگیری ماکروفاژها، لنفوسیت‌های T و پلاکت‌ها به پیشرفت آترواسکلروز کمک می‌کند. در سال‌های اخیر، تعداد زیادی از مطالعات، circRNA های دخیل در تنظیم بیان ژن مرتبط با CAD را شناسایی کرده‌اند. تجزیه و تحلیل ریزآرایه‌های DEC در پلاسمای سه بیمار CAD نشان داد که در مقایسه با گروه شاهد، 18 circRNA تنظیم مثبت و شش مورد کاهش یافت. با استفاده از نرم افزار miRanda، نویسندگان نشان دادند که 9 circRNA در میان آن‌ها می‌توانند به طور بالقوه به hsa-miR-130a-3p متصل شوند. mRNA کانال کاتیونی گیرنده گذرا زیرخانواده عضو M 3 (TRPM3) به عنوان یک هدف برای hsa-miR-130a-3p شناسایی شد. بر اساس این داده‌ها، یک شبکه circRNA-miRNA-mRNA با نه circRNA و یک mRNA برای hsa-miR-130a-3p ساخته شد. پس از مهار hsa-miR-130a-3p، circRNA های شناسایی شده بیان ژن TRPM3 را ارتقا دادند. در مطالعه دیگری، تجزیه و تحلیل رونوشت ژنومی از circRNAها نشان داد که 13160 circRNA تنظیم شده و 12905 در سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی از پنج بیمار CAD و پنج کنترل وجود دارد. 
CircRNA ها نشانگرهای زیستی و اهداف درمانی امیدوارکننده‌ای برای درمان CAD هستند
افزایش پایداری circRNA ها در مقایسه با رونوشت‌های خطی، ویژگی، تکرارپذیری و تفاوت در سطوح بیان در شرایط نرمال و پاتولوژیک منجر به شناسایی آن‌ها به عنوان یک نشانگر تشخیصی و پیش آگهی بسیاری از بیماری‌ها از جمله CAD شده است. circRNA ها را می‌توان از مواد زیستی مانند مایع مغزی نخاعی، بزاق، سرم، پلاسما و ادرار و همچنین از سلول‌ها و اگزوزوم‌های در حال گردش جدا کرد. نتایج اندازه گیری circRNA با RT-PCR یا RNA-Seq می‌تواند برای تشخیص زودهنگام، انتخاب درمان، پیش آگهی بیماری و کنترل درمان استفاده شود. سطح circRNA می‌تواند به عنوان یک نشانگر زیستی بالقوه CAD در نمونه‌های مختلف عمل کند، مانند: خون محیطی (has_circ_0124644). سلول‌های تک هسته‌ای (BTBD7_hsa_circ_0000563، hsa_circ_0001879، و has_circ_0004104)، لکوسیت‌های پلاسما و خون محیطی (hsa_circ_0001445) و وزیکول‌های خارج سلولی (hsa_circ_0005540). ده‌ها circRNA در حال حاضر به عنوان عوامل خطر برای ایجاد CAD در نظر گرفته می‌شوند و آن‌ها را نشانگرهای زیستی بالقوه و اهداف احتمالی برای درمان این آسیب شناسی می‌کند. تا به امروز، هیچ پاسخ صریحی در مورد اینکه آیا circRNA ها در سلول‌های خونی یا در سایر مواد زیستی منعکس کننده فرآیندهای پاتولوژیک رخ داده در آترواسکلروز و به ویژه در CAD هستند، وجود ندارد. این هنوز یک سوال بحث برانگیز است که آیا نشانه‌های بیان ژن در خون می‌تواند به عنوان نشانگرهای زیستی وضعیت های بیماری عمل کند.
آخرین دستاوردهای مطالعات متعدد در مورد مکانیسم‌های بیان و عمل ده‌ها circRNA مربوط به آتروژنز مرتبط با CAD در اینجا مورد بحث قرار گرفت. circRNA ها به عنوان اسفنج‌های microRNA می‌توانند عوامل خطر، بیومارکرهای بالقوه و عوامل درمانی برای بیماری عروق کرونر باشند. circRNA های مرتبط با آتروژنز با کاهش سطوح پلاسما در بیماران مبتلا به تصلب شرایین یا شرایط آزمایشگاهی به عنوان مدلی از آترواسکلروز دارای اثرات ضد التهابی و آتروپروتکتیو، کاهش استرس اکسیداتیو، و ممکن است به طور بالقوه برای درمان CAD استفاده شود. سایر circRNAهای با بیان افزایش یافته دارای اثر پروآتروژنیک هستند و ممکن است به عنوان اهداف تشخیصی و درمانی عمل کنند. بنابراین، مطالعات circRNA های دخیل در تصلب شرایین کرونری و مشارکت آن‌ها در محورهای تنظیمی مختلف circRNA-miRNA-mRNA هم به درک توسعه CAD و هم استفاده بالقوه آن‌ها برای تشخیص و درمان کمک می‌کند.
پایان مطلب/.