به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان به تازگی یک مکانیسم سلولی درگیر در ایجاد دو بیماری را کشف کرده‌اند که این مکانیسم پروتئین‌های جهش یافته را پاکسازی می‌کند و در ایجاد دو بیماری دخیل است. در بیماری cystinosis، که یک بیماری ژنتیکی است، این مکانیسم به سلول اجازه می‌دهد تا کریستال‎‌های سیستین در آن جمع شوند. این امر باعث اختلال در سلول و در نهایت بافت‌ها و اندام‌ها، به ویژه کلیه‌ها و چشم‌ها می‌شود.

اختلال در عملکرد لیزوزوم

مشکل زمانی شروع می‌شود که لیزوزوم، اندامک درون سلول، قادر به انجام کار خود نباشد. لیزوزوم که اغلب مرکز بازیافت سلول نامیده می‌شود، زباله های سلولی را می‌گیرد، آن‌ها را به بلوک‌های ساختمانی سلولی قابل استفاده مجدد تجزیه می‌کند، سپس آن مواد را به سلول منتقل می‌کند. اما هنگامی که پروتئینی که یکی از اسیدهای آمینه بازیافت شده را به سلول منتقل می‌کند، جهش پیدا می‌کند و از کار می‌افتد، یک مکانیسم سلولی پروتئین معیوب را پاک می‌کند و به آمینو اسید یا سیستین اجازه می‌دهد تا در لیزوزوم جمع شود.

بیماری cystinosis و دلیل ایجاد آن

بیماری ژنتیکی نادر سیستینوزیس در اثر جهش در ژن پروتئینی به نام سیستینوزین ایجاد می‌‌شود. بنابراین یک بیماری ذخیره لیزوزومی است که با تجمع سیستین دی پپتیدی در لومن مشخص می‌شود. این بیماری ناشی از جهش در صادرکننده سیستین، سیستینوزین است. بیشتر جهش‌های گزارش شده بالینی به دلیل از دست دادن عملکرد ناقل است.  اگرcystinosis در سنین پایین درمان نشود، برخی از اثرات غیرقابل برگشت است و می‌تواند شامل اختلال در رشد، نارسایی کلیه و مشکلات عصبی باشد. به طور معمول تاکنون، به جای حل مشکل ریشه ای این بیماری، تنها علائم بیماری درمان می‌شد. بنابراین ما از خود پرسیدیم که مکانیسم سلولی احتمالی این بیماری چه می‌تواند باشد. اکنون تیمی از دانشمندان ساختار سیستینوزین را حل کرده و چگونگی تداخل جهش‌ها با عملکرد طبیعی آن را تعیین کرده‌اند و بینش‌هایی در مورد مکانیسم‌های زمینه‌ای ارائه کرده و راهی برای توسعه درمان‌های جدید برای این بیماری پیشنهاد می‌کنند.

معرفی مکانیسم ERAD

 Venkatarangan با فیبروبلاست‌ها، سلول‌های بافت پوست که از بیماران مبتلا به این بیماری به دست می‌آیند، کار می‌کرد. با استفاده از این سلول‌ها، او تشخیص داد که این مکانیسم بیماری به نام تخریب مرتبط با شبکه آندوپلاسمی یا ERAD، یک نسخه جهش یافته از ناقل سیستین لیزوزوم را تخریب می‌کند. ERAD همان مکانیسمی است که در پشت سایر بیماری‌ها مانند شکل اصلی فیبروز کیستیک قرار دارد. و از آنجایی که این مکانیسم شناسایی شده است، محققان توانستند نشان دهند که مولکول‌های دارویی شناسایی شده قبلی می‌توانند به پایدار ماندن پروتئین ناقل کمک کنند. یافته‌های آنها اکنون در مجله تحقیقات بالینی منتشر شده است. مینگ لی، پروفسور MCDB می‌گوید: «این مولکول دارویی یک ماده شیمیایی کوچک است که می‌تواند به نوعی به تا شدن پروتئین جهش یافته کمک کند و از تخریب آن محافظت کند. "این چپرون شیمیایی به آن کمک می‌کند تا به شکل گیری مناسب دست یابد تا بتواند عملکردی داشته باشد."

نحوه ایجاد جهش در ژن ناقل و بیماریزایی

آزمایشگاه به رهبری لی به پروتئین انتقال دهنده سیستین علاقه مند شد و می‌خواست بفهمد که چگونه جهش در ژن ناقل باعث ایجادcystinosis می‌شود. آنها با زحمت نزدیک به 40 جهش را که باعثcystinosis شده بود را جمع آوری کردند و پایداری پروتئین آنها را مطالعه کردند. محققان یک جهش قابل توجه را شناسایی کردند که نیمه عمر بسیار کوتاهی در مقایسه با شکل غیر جهش یافته پروتئین داشت. ونکاتارانگان گفت: "ما بسیار علاقه مند بودیم تا مکانیسم بالقوه ای که این پروتئین جهش یافته بیماری از طریق آن به سرعت در حال تخریب آن ناحیه از بدن است، را کشف کنیم. بنابراین Venkatarangan آزمایش‌های ژنتیکی و شیمیایی متعددی را برای مهار دستگاه‌های مختلف تخریب پروتئین سلول انجام داد و مکانیسم سلولی درگیر در بیماری را محدود کرد. او تشخیص داد که مکانیسم ERAD است، یک مسیر سلولی واقع در شبکه آندوپلاسمی سلول. شبکه آندوپلاسمی سلول شبکه ای از لوله ها و صفحات کوچک است که به انتقال پروتئین‌های سلول به مقصد کمک می‌کند.

مکانیسم عملکرد ERAD

در واقع  ERAD پروتئین‌های تا شده اشتباه را هدف قرار می‌داد و آنها را برای تجزیه پروتئین علامت گذاری می‌کرد و از آنجایی که این یک مکانیسم بیماری برای فیبروز کیستیک شناخته شده بود و میدانستند که این مولکول‌های دارویی قبلاً شناسایی شده با مکانیسم ERAD کار می‌کنند و عمر پروتئین را نیز طولانی می‌کنند. به گفته لی، این مولکول‌های دارویی، چاپرون‌های شیمیایی نامیده می‌شوند و به پروتئین کمک می‌کنند تا شکل‌گیری درستی داشته باشد تا بتوانند عملکردی داشته باشند. لی گفت: این چپرون شیمیایی کوچک می‌تواند به نحوی جادویی - ما مکانیسم دقیق آن را نمی‌دانیم - به پروتئین جهش یافته ما متصل شود و از تجزیه پروتئین محافظت کند. بنابراین محققان توانستند پروتئین را تثبیت کنند و تعیین کنند که در مکان مناسبی قرار دارد که می‌تواند اسیدهای آمینه را از لیزوزوم خارج کند، اما آنها باید تعیین کنند که آیا انتقال دهنده هنوز کار می‌کند یا خیر. محققان با انجام یک سنجش با همکاری UCSD، غلظت سیستین را در لیزوزوم اندازه‌گیری کردند. زیرا با یک انتقال دهنده عملکردی، لیزوزوم مقادیر کمتری اسید آمینه خواهد داشت. لی گفت: "کاهش بسیار چشمگیر بود - تقریباً 70٪ کاهش سطح انباشت."این به طور مستقیم سطح سیستم را تقریباً به حالت عادی رساند. اگر ما واقعاً از این چپرون شیمیایی برای درمان بیماران استفاده کنیم، ممکن است بتوانیم مستقیماً تجمع سیستین را در لیزوزوم کاهش دهیم."

اختلال در پروتئین‌های انتقالی شبکه آندوپلاسمی

 لی گفت: ممکن است مردم تعجب کنند که چرا یک مکانیسم بیماری که در شبکه آندوپلاسمی یافت می‌شود ممکن است بر عملکرد پروتئین‌های غشای لیزوزوم تأثیر بگذارد. به این دلیل که پروتئین‌های غشای لیزوزوم از شبکه آندوپلاسمی منتقل می‌شوند. زمانی که لیزوزوم در حال ساخت و فعالیت است، به پروتئین‌های انتقالی زیادی نیاز دارد. این پروتئین‌های لیزوزومی از شبکه آندوپلاسمی و سپس دستگاه گلژی عبور می‌کنند تاپروتئین‌ها را بسته بندی کرده و به لیزوزوم بفرستند. در طول انتقال پروتئین، آنها باید به درستی تا شوند. در غیر این صورت توسط سیستم‌های کنترل کیفیت پروتئین مانند ERAD زودتر از موعد تخریب می‌شوند. محققان کشف کردند که این پروتئین‌های جهش یافته پس از گیر افتادن و تجزیه در شبکه آندوپلاسمی در مراحل اولیه انتقال ناپدید می‌شوند.

درک دقیق مکانیسم هر بیماری به ارائه استراتژی درمانی بهتری همراه است

در یافتن یک هدف جدید برای دارویی که قبلاً استفاده می‌شد، این تیم همچنین به هدف برنامه‌ای در مؤسسه ملی بهداشت رسید که یافتن کاربردهای جدید برای داروهای تأیید شده قبلی را تشویق می‌کند، زیرا این امر منجر به درمان‌های سریع‌تر می‌شود. با این حال، تیم تاکید می‌کند که این کار مقدماتی است و فقط در سلول‌های بیمار کشت‌شده انجام می‌شود و این دارو برای درمانcystinosis در حیوانات یا انسان‌ها آزمایش نشده است. ونکاتارانگان گفت: "باز هم، این کار مقدماتی است که در سلول های بیمار انجام شده است، بنابراین ما واقعاً از اثر سیستمیک یا میزان عملکرد آن در بیماران واقعی اطلاعی نداریم." یافته‌های ما همچنین بر اهمیت پزشکی دقیق تأکید می‌کند، زیرا در بیشتر مواقع، جهش‌های بیماری به طور مشابه زیر یک چتر یک بیماری خاص درمان می‌شوند. اما این واقعیت که جهش‌های فردی ممکن است مکانیزم پاتوژنز خاص خود را داشته باشند، تأکید می‌کند که درک مکانیسم فردی بیمار ممکن است به آنها در یک استراتژی درمانی بهتر کمک کند.»

پایان مطلب/.