به گزارش پایگاه اصلاع رسانی بنیان، در مقاله‌ای که اخیراً در مجله Science Advances منتشر شد، محققان نشان دادند که تداخل بین سلول‌های T تنظیم‌کننده IL1RL1+ (Treg) و فیبروبلاست‌های مرتبط با سرطان (CAFs) وضعیت عملکردی CAF ترمیم‌کننده بافت و سرکوب‌کننده سیستم ایمنی را هدایت می‌کند که برای ترویج تومورزایی و حفظ تحمل ایمنی سرطان بسیار مهم است. همچنین به گفته این مطالعه، محور آمفیرگولین (AREG) - گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR)، این تعامل را در سطح مولکولی واسطه می‌کند  آمفی‌رگولین (Amphiregulin ) پروتئینی متعلق به خانواد فاکتورهای رشد اپیدرمی ‌بوده و نوعی فاکتور رشد اُتوکرین و همچنین یک میتوژن برای آستروسیت، سلول‌های شوآن و فیبروبلاست‌ها است. آمفی‌رگولین با EGF و TGF-α مرتبط است و با گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی واکنش نشان می‌دهد تا رشدِ سلول‌های طبیعی بافت پوششی تحریک و تقویت شود. همچنین هورمون‌های استرادیول و پروژسترون بیان ژنی تولید آمفی‌رگولین را جهت رشد مجاری شیری پستان‌ها تحریک می‌کنند

پیش زمینه

تحت شرایط فیزیولوژیکی نرمال، چندین سلول، از جمله سلول‌های اپیتلیال، سلول‌های‌اندوتلیال و فیبروبلاست‌ها، به طور اساسی شکل غیرفعال سیتوکین اینترلوکین-33 (IL-33) را بیان می‌کنند. در صورت آسیب بافتی به دلیل آسیب محیطی، رشد تومور یا سایر بیماری‌ها (به عنوان مثال، آسم)، IL-33 (آلارمین)  به چندین سلول ایمنی هدف که IL1RL1 (ST2) را بیان می‌کنند، هشدار می‌دهد، که آبشاری از فرآیندهای  ایمونولوژیک و پاتولوژیک را آغاز ‌کند.  علاوه بر CAFها، IL-33 به بسیاری از سلول‌های ایمنی دیگر، از جمله ماست سل‌ها، ماکروفاژها، بازوفیل‌ها، ائوزینوفیل‌ها، سلول‌های دنریتیک، سلول‌های T نوع 1/2 و سلول‌های Treg نیز هشدار می‌دهد. با این حال، اثر IL-33 بر روی CAFها از اهمیت ویژه‌ای برخوردار است زیرا احتمالاً به این سلول‌های ایمنی کمک می‌کند تا با ترویج تجمع سلول‌های Treg IL1RL1+  پاسخ‌های ایمنی را سرکوب کنند. به عبارت دیگر، IL-33 تداخل Tregs-CAFs را از طریق محور AREG-EGFR افزایش می‌دهد و منجر به سرکوب سیستم ایمنی در ریزمحیط تومور (TME) می‌شود. AREG ، EGFR را فعال می‌کند تا بیان فاکتور رشد تومور-بتا (TGF-β) را در CAFها تقویت کند، که احتمالاً باعث سرکوب سیستم ایمنی در TME می‌شود. قابل ذکر است، بیان EGFR در CAFها غالب است و نه در سلول‌های Treg و سایر انواع سلول‌ها در TME ، با این حال، مکانیسم‌های دقیقی که توسط سلول‌های IL1RL1+ Treg برای تغییر TME و ترویج تومورزایی مورد استفاده قرار می‌گیرد، هنوز مبهم است. علاوه بر این، مطالعات اخیر نشان داده‌اند که IL-33 به طور بالقوه از پیشرفت تومور با افزایش پاسخ‌های ایمنی نوع یک جلوگیری می‌کند. علاوه بر این، IL-33، در ترکیب با مهارکننده‌های بازرسی ایمنی، ایجاد یک پاسخ ایمنی افزایشی در برابر تومورها را تسهیل می‌کند. بنابراین، درک نقش دقیق سیتوکین IL-33 در سرطان می‌تواند به محققان کمک کند تا روش‌های ایمنی درمانی جدید سرطان را توسعه دهند.

درباره مطالعه

در مطالعه حاضر، محققان از یک مدل موش پیوندی از یک رده سلولی ملانوم B16 مهندسی شده آزمایشگاهی استفاده کردند که بیان بیش از حد B16-IL-33، شکل ترشح شده IL-33، را بررسی کردند تا چگونگی شکل‌دهی IL-33 به پاسخ‌های ایمنی سلول T در داخل سلول‌ها TME را بررسی کنند.. آن‌ها توالی یابی زوجی اسید ریبونوکلئیک تک سلولی (scRNA-seq) و تعیین توالی گیرنده سلول T (TCR-seq) سلول‌های +TCR-β را برای تجزیه و تحلیل شبکه سلولی ایمنی در تومورهای B16 و B16-IL-33 در روز نهم تلقیح پس از تومور انجام دادند. این کار به آن‌ها کمک کرد تا تأثیر سیگنال‌دهی IL1RL1 را در سلول‌های Treg ارزیابی کنند و نقش محور AREG/EGFR را در تداخل سلول‌های Treg-CAFs در TME و اهمیت آن در ایمنی ضد توموری با واسطه IL-33 بررسی کنند. علاوه بر این، محققان گسترش کلونال را با استفاده از داده‌های جفتی scTCR-seq تجزیه و تحلیل کردند. علاوه بر این، آن‌ها از فلوسیتومتری (FC) برای تأیید یافته‌های مطالعه با استفاده از مدل موش پیوندی دیگر سرطان کولون MC38 استفاده کردند. در نهایت، این تیم از استنتاج و خوشه‌بندی شبکه تنظیم‌کننده تک سلولی (SCENIC) برای شناسایی فاکتورهای رونویسی (TFs) و ژن‌های هدف آن‌ها استفاده کرد که روی هم رگولون نامیده می‌شوند که سلول‌های IL1RL1+ Tregs و CD8+ T را در تومورهای B16-IL-33 و B16 برنامه‌ریزی می‌کنند.(رگولون از نظر مفهومی به عنوان مجموعه‌ای از ژن‌های هدف تعریف می‌شود که توسط یک فاکتور رونویسی با اتصال فیزیکی به موتیف‌های تنظیمی برای انجام یک عملکرد بیولوژیکی خاص، مانند توقف رشد در سلول‌ها، تنظیم می‌شود.)

نتایج

داده‌های مطالعه شامل 11022 سلول از سه دودمان سلول T بود، سلول‌های T معمولی (Tconv)، سلول‌های خوشه تمایز (CD)4+ Treg، و سلول‌هایCD8+ T . تومورهای B16-IL-33 در مقابل تومورهای B16 افزایش سلول‌های Treg وCD8 T و کاهش تجمع سلول‌های Tconv را نشان دادند. شش دسته از لنفوسیت‌های نفوذکننده تومور CD8+ (TILs) وجود دارد و IL-33 منجر به تغییر قابل توجهی در ترکیبات هر یک شد. تجزیه و تحلیل FC نشان داد که بیان بیش از حد IL-33 در سلول‌های تومور به طور قابل توجهی باعث افزایش درصد سلول‌های T اینترفرون-گاما  (IFN-γ) + CD8 + در TME شد. scTCR-seq جفت شده نشان داد که CD8+ TIL‌های ساده شامل کلون‌های TCR در تومورهای B16 و B16-IL-33 هستند. در پنج خوشه باقیمانده، تومورهای B16-IL-33 دارای درصد بیشتری از TILهای  CD8+ گسترش یافته با‌اندازه کلونال بزرگتر بودند، که نشان می‌دهد IL-33 تنوع کلونال CD8+ TILها را نیز افزایش می‌دهد. تجزیه و تحلیل scRNA-seq از Tregs از تومورهای B16-IL-33 نشان داد که Tregs با کمبود IL1RL1 در مقایسه با Tregs شاهد تجمع کاهش یافته است، با افزایش تجمع pre-effector (pre)Tregs و موثر €Tregs، که نشان می‌دهد IL1RL1 برای تجمع IL1RL1+ Tregs در تومورها رگولون‌های با بالاترین فعالیت در سلول‌های IL1RL1 Treg Bcl3 و فاکتور هسته‌ای κB-2 (Nfkb2) بودند. از سه زیرگروه اصلی CAF، CAF‌های ارائه دهنده آنتی ژن(ap)، مسیر ارائه آنتی ژن مجتمع سازگاری بافتی II (MHCII) را به شدت بیان می‌کنند، که احتمالاً سلول‌های Treg را در TME درگیر و تحریک می‌کند. بنابراین، درمان با آنتی بادی‌های ضد AREG رشد تومور را مهار کرد و بقای کلی را در موش‌های حامل تومور B16-IL-33 بهبود بخشید.

در نهایت

به طور کلی، داده‌های مطالعه نشان می‌دهد که سلول‌های IL1RL1+ Treg از طریق تعامل با واسطه AREG/EGFR با CAFs در TME، یک عملکرد پیش‌تومور را اعمال می‌کنند. علاوه بر این، نشان داده شد که AREG به جفت شدن سلول‌های Treg IL1RL1+ به CAF کمک می‌کند و در نتیجه اثر ضد توموری IL-33 را محدود می‌کند. این یافته ها می تواند از توسعه روش‌های ایمنی درمانی جدید برای سرطان خبر دهد.

پایان مطلب./