به گزارش پایگاه اصلاع رسانی بنیان، سرطان در میان علل پزشکی مرگ و میر در سراسر جهان همچنان یکی از قاتل‌های اصلی است. دانشمندان برای مدت طولانی روی روش‌هایی برای شناسایی و نظارت بر وجود و گسترش تومورها در بدن کار کرده‌اند. یکی از این موارد، تشخیص DNA تومور در گردش (ctDNA) است.

معرفی

همراه با سلول‌های تومور در گردش (CTC) و اگزوزوم‌های ترشح شده از سلول‌های سرطانی، ctDNA به عنوان بخشی از بیوپسی مایع به دست می‌آید. انتظار می‌‌رود که CTC بدون توسل به روش‌های نمونه گیری تهاجمی، به کشف ساختار ژنتیکی سلول‌های سرطانی کمک کند. ارتباط آن به دلیل در دسترس بودن ابزارهای بسیار حساس توالی یابی نسل بعدی (NGS)، توانایی نمایش طیف کاملی از ژن‌های سلول سرطانی و تغییرات پویا در ژنوتیپ تومور با گذشت زمان و درمان است. CtDNA از DNA بدون سلول آزاد شده توسط سلول‌های سرطانی در حال مرگ منشأ می‌گیرد، اگرچه این کسر با بیمار و تومور در طول زمان و با درمان متفاوت است. در مدت کوتاهی از 15 دقیقه تا چند ساعت به سرعت از خون پاک می‌شود، بنابراین به عنوان یک نشانگر زیستی در زمان واقعی برای نظارت بر نوع تومور و بار تومور و همچنین پاسخ به درمان و ظهور مقاومت تومور مناسب است.

انتخاب درمان

استفاده از ctDNA می‌تواند به‌ اندازه‌گیری خطر سرطان در انواع مختلف جراحی کمک کند و در نتیجه به مدیریت بهینه تومورها کمک کند. همچنین، نوع ctDNA در خون را می‌توان برای کمک به تعیین منشاء یک تومور مشخص و در نتیجه به انتخاب درمان مناسب تشخیص داد. بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته به دلیل افزایش بار تومور، احتمال بیشتری برای داشتن ctDNA دارند. ctDNA از محل‌های متاستاتیک اولیه و چندگانه می‌آید و امکان ارزیابی کامل‌تر کلون‌های سلول تومور و نوع جهش‌ها را فراهم می‌کند. علاوه بر این، بررسی بیومارکرهای ژنتیکی تخمین دقیق تری از خطر عود را در مقایسه با نشانگرهای اپی ژنتیک ارائه می‌دهد.

خطر عود

به طور مشابه، بیماری باقیمانده با تداوم ctDNA مرتبط است، که در غیر این صورت احتمال کاهش آن پس از جراحی بیشتر است، بنابراین به ارزیابی موفقیت‌آمیز بودن جراحی درمانی کمک می‌کند. در حال حاضر، نیاز به درمان کمکی توسط سیستم مرحله‌ بندی TNM تعیین می‌شود که به تخمین خطر عود تومور کمک می‌کند. با این حال، حتی با این سیستم، بسیاری از بیماران درمان کمکی غیرضروری دریافت می‌کنند، در حالی که سایرین با تومورهای اولیه در دریافت آن شکست می‌خورند و تومورهای عودکننده ایجاد می‌کنند. بنا بر پزوهشی که در سال 2019 توسط ریس و همکارانش صورت گرفت، استفاده بالینی از ctDNA برای ارزیابی خطر بیماری باقیمانده میکروسکوپی این پتانسیل را دارد که تأثیر زیادی در تعیین اینکه کدام بیماران ممکن است به درمان کمکی نیاز داشته باشند و در تشخیص زودهنگام عود، در نتیجه بقای عاری از بیماری و بقای کلی را بهبود می‌بخشد. استفاده از ctDNA به عنوان یک نشانگر زیستی می‌تواند به هدایت چنین درمانی برای کسانی که به آن نیاز دارند کمک کند تا شانس بقای خود را بهبود بخشند. نتیجه منفی ctDNA بعد از عمل در بیماران با خطر کم عود همراه است.

پاسخ به درمان

استفاده از ctDNA همچنین پتانسیل قابل توجهی را برای طبقه بندی اولیه پاسخ به درمان نشان می‌دهد. در حالی که ممکن است چند ماه طول بکشد تا تغییرات در‌اندازه تومور از نظر رادیوگرافی نشان داده شود، یک شاخص بسیار زودتر، در عرض یک ماه یا کمتر، ممکن است ناشی از کاهش سطح ctDNA پلاسما باشد. این می تواند به انتخاب بیمارانی که در مراحل اولیه درمان به درمان فشرده تری نیاز دارند، به جای ارائه دوره فشرده یکسان به همه بیماران، کمک کند.

درمان‌های هدفمند و شخصی

پروفایل ژنومی ‌به منظور شناسایی تغییرات در ژن‌های خاصی است که بر حساسیت تومور به درمان‌های هدفمند تأثیر می‌گذارد. منشاء بافت تومور در پروفایل ژنومی مبتنی بر بافت معمولی از برداشتن جراحی یا بیوپسی است. این موارد از NGS برای ارزیابی همزمان صدها ژن با پتانسیل تشخیص همجوشی بهتر استفاده می‌کنند. هر دو نشانگر سوماتیک و اپی ژنتیک مورد بررسی قرار می‌گیرند. در حالی که دومی ‌به شخصی سازی درمان سرطان کمک می‌کند، نشانگرهای اپی ژنتیک بیشتر مرتبط هستند و به نظارت بر هرگونه تغییر در حجم تومور کمک می‌کنند. در تومورهای جامد، نمونه برداری ممکن است زیرکلون‌های تومور، اولیه یا متاستاتیک را از دست بدهد، در حالی که ctDNA تصویر ژنتیکی کامل را نشان می‌دهد. در اینجا دوباره، کامل بودن تصویر ژنتیکی به تعیین درمان مناسب کمک می‌کند و در عین حال مقاومت دارویی را در طول زمان افزایش می‌دهد. این امر می‌تواند به جلوگیری از درمان‌های بالقوه بی اثر و محدود کردن سمیت دارو کمک کند. برخی از مولکول‌های ctDNA انتخاب شده ممکن است به انتخاب داروی مناسب کمک کنند. برای مثال، ژن‌های موجود در مسیر سلولی RAS ممکن است برای ایجاد مقاومت در برابر داروهایی مانند ستوکسی‌ماب و پانیتوموماب که هر دو آنتاگونیست‌های یک فاکتور رشد مشترک به نام EGFR هستند، جهش پیدا کنند. اینها اغلب برای درمان سرطان ریه سلول کوچک استفاده می‌شوند. به طور مشابه، در سرطان پروستات، توانایی تشخیص تغییرات ژنتیکی و اپی ژنتیکی می‌تواند بیماران دارای نشانگرهای عصبی غدد درون ریز را شناسایی کند، بنابراین از استفاده غیر ضروری از آنتاگونیست‌های گیرنده ‌اندروژن جلوگیری می‌کند. در سرطان روده بزرگ متاستاتیک ، استفاده از بیوپسی مایع برای درک چگونگی مقاومت در برابر درمان سیستمیک، مانند جهش‌های مسیر KRAS فرار از EGFR ، ظاهر می‌شود. برعکس، غلظت پایین ctDNA در نمونه‌های پلاسما در مقابل بافت تومور به معنای خطر بیشتر از دست دادن برخی جهش‌ها است، یا به این دلیل که نمونه کافی نیست یا به این دلیل که پانل NGS به جای صدها ژن در پانل‌های پروفایل ژنومی مبتنی بر بافت، چند ده ژن را هدف قرار می‌دهد. اولی همچنین نتایج خود را با توالی گلبول‌های سفید مطابقت نمی‌دهد، بنابراین انواع ژرمین یا جهش‌های جسمی ‌در سلول‌های خونی از مغز استخوان ممکن است به نتایج مثبت کاذب کمک کنند. با این حال، مزیت اجتناب از بیوپسی‌های تهاجمی یا پرخطر، قابل توجه است، به‌ویژه زمانی که با کاهش خطر از دست دادن کلون‌های مختلف در تومور و زمان کوتاه بازگشت همراه باشد. وجود مصنوعات در هر دو به دلیل اکتساب و پردازش بافت تومور وجود دارد. ctDNA پلاسما را می‌توان به طور منظم و بیشتر از نمونه برداری از تومور نمونه برداری کرد، که اجازه می‌دهد تغییرات پویا در تومور برداشت شود. ‌ اندازه گیری‌ها را می‌توان از ابتدا تا بعد از درمان انجام داد و مقادیر مطلق یا تغییر برابری را با هم مقایسه کرد. دومی پیش بینی دقیق تری از پاسخ تومور می‌دهد.

در نهایت

ctDNA را می‌توان تا حدی شخصی سازی کرد، به این صورت که می‌تواند درمان یک نوع را در صورت استفاده از بیومارکر مناسب، مانند تشخیص جهش‌های RAS در طول درمان با آنتاگونیست‌های EGFR، پیش بینی و نظارت کند. همچنین هنگام استفاده از نشانگرهای زیستی اپی ژنتیک، بدون نیاز به چنین انتخابی، می‌توان از آن برای پیگیری تومورها برای عود در مقیاس بسیار حساس استفاده کرد. علاوه بر این، ctDNA در تشخیص زودهنگام نشانگرهای مقاومت مفید است تا پروتکل درمان را بر این اساس تغییر دهد. برای این منظور، نمونه برداری منظم از ctDNA، با استفاده از آستانه‌های کمی یا شیب تغییر مشاهده شده برای حساسیت بالاتر، ضروری خواهد بود. همچنین می‌تواند به انتخاب بیماران برای درمان نئوادجوانت و نظارت بر آن‌ها کمک کند، چه برای برداشتن جراحی در آینده و چه برای حمایت از سیاست انتظار مراقب. ctDNA نه تنها امکان نمونه برداری متوالی را به روشی غیرتهاجمی فراهم می‌کند، بلکه احتمال از دست دادن ناحیه ای در داخل تومور یا متاستاز را کاهش می‌دهد. اثربخشی درمان را می‌توان با مشاهده پاسخ تومور مشاهده کرد. وجود ctDNA همچنین می‌تواند نشان دهنده وجود میکرومتاستازهایی باشد که هنوز در تصویربرداری قابل مشاهده نیستند، اما مطالعات بیشتر نشان می‌دهد که آیا این توانایی با نتایج بهبود یافته یا بقا مرتبط است یا خیر. استفاده از تکنیک‌های طبقه‌بندی مولکولی می‌تواند به بهره‌برداری از مجموعه‌ای از درمآن‌های سرطان در دسترس برای بهینه‌سازی ابزار و در عین حال کاهش خطر برای بیمار، با انتخاب بهترین رویکرد درمانی کمک کند. نتیجه این است که پتانسیل استفاده از ctDNA برای هدایت تصمیمات درمانی، شروع، تغییر و متوقف کردن درمان‌ها، یا ایجاد تحقیقات در مورد پتانسیل بیماری باقی مانده است. تحقیقات بیشتری برای ایجاد پیشرفت اولیه در درک پاسخ به درمان و نظارت بر ظهور مقاومت مورد نیاز است. این امر می‌تواند به توسعه تست‌های تشخیصی و نظارتی هوشمند کمک کند و عدم قطعیت در مورد نتایج مبهم رادیوگرافی را کاهش دهد.

پایان مطلب./