به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در این مطالعه که امروز در Science Translational Medicine منتشر شد، محققان از سلول‌های CAR T مهندسی شده برای هدف قرار دادن CD45 استفاده کردند - یک نشانگر سطحی که تقریباً روی همه سلول‌های خونی، از جمله تقریباً همه سلول‌های سرطانی خون یافت می‌شود. از آنجایی که CD45 در سلول‌های خونی سالم نیز یافت می‌شود، تیم تحقیقاتی از ویرایش پایه CRISPR برای توسعه روشی به نام «ویرایش اپی‌توپ» برای غلبه بر چالش‌های استراتژی ضد CD45 استفاده کردند، که در غیر این صورت منجر به کاهش سلول‌های خون و طول زندگی می‌شود. –زیرا عوارض جانبی تهدید کننده نتایج اولیه نشان دهنده اثبات مفهومی برای ویرایش اپی‌توپ است که شامل تغییر یک قطعه کوچک از مولکول CD45 هدف به اندازه‌ای است که سلول‌های CAR T آن را تشخیص ندهند، ولی همچنان بتواند به طور طبیعی در سیستم ایمنی خون عمل کند.

سلول درمانی با گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR -T )

سلول درمانی با گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) -T )انقلابی در درمان سرطان بوده است زیرا پاسخ‌های بالینی بسیار موثر و بادوامی را ایجاد کرده است. CARها گیرنده‌های مصنوعی مهندسی شده ای هستند که برای هدایت لنفوسیت‌ها، معمولاً سلول‌های T، برای شناسایی و حذف سلول‌هایی که یک آنتی ژن هدف خاص را بیان می‌کنند، عمل می‌کنند. در این رویکرد با اتصال CAR به آنتی ژن‌های هدف بیان شده در سطح سلول مستقل از گیرنده MHC است ، منجر به فعال شدن شدید سلول‌های T و پاسخ‌های قدرتمند ضد توموری می‌شود. در همین راستا اولین موفقیت بی سابقه سلول درمانی ضد CD19 CAR-T در برابر بدخیمی‌های سلول B منجر به تایید آن توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) در سال 2017شد.

حل یک مشکل عمده در ایمونوتراپی

سار گیل، نویسنده ارشد مرتبط، دکتر سار گیل، دانشیار دانشگاه علوم پزشکی، می‌گوید: «تا به این مرحله، ما ابزاری برای ایجاد یک رویکرد سلول درمانی هدفمند که بتواند در انواع مختلف سرطان‌های خون و مغز استخوان (هماتولوژی-آنکولوژی) کار کند، نداشته ایم. بنابراین اکنون ما هیجان‌زده هستیم که راه‌حل جدیدی ایجاد کنیم که بتواند یک مشکل عمده در ایمونوتراپی را حل کند، یعنی ناتوانی در هدف قرار دادن نشانگرهای سطحی که هم روی سلول‌های سرطانی و هم در سلول‌های سالم یافت می‌شوند.

ایمونوتراپی‌های سلولی موجود برای سرطان خون

درمان با سلول T مهندسی شده یک استراتژی جدید برای درمان لوسمی لنفوبلاستیک حاد عود کننده و مقاوم به درمان (ALL) است که با پیش آگهی بسیار ضعیف در بزرگسالان همراه است و همچنان یکی از علل اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان دوران کودکی است. شواهد یک کارآزمایی‌های بالینی نشان داد که در بیماران مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL)، سلول‌های T اصلاح‌شده با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک که CD19 را هدف قرار می‌دهند، بهبودی کامل بادوام را در تعداد کمی از بیماران ایجاد کردند. ولی از آنجاییکه هر یک از ایمونوتراپی‌های سلولی موجود برای سرطان خون برای مقابله با طیف محدودی از بدخیمی‌ها بر اساس آنتی‌ژن‌های هدف طراحی شده‌اند. به عنوان مثال، اولین درمان با سلول‌های CAR T که توسط کارل جون، MD، استاد ریچارد دبلیو. در ایمونوتراپی در پن ایجاد شد، نشانگر پروتئین CD19 را روی سلول‌های B هدف قرار داد تا لنفوم‌های سلول B و لوسمی‌ها را درمان کند. در حال حاضر چهار مورد از شش درمان با سلول  CAR T که برای درمان سرطان خون تایید شده است، CD19 را هدف قرار می‌دهند. دو مورد دیگر نشانگر پروتئین BCMA را برای درمان مولتیپل میلوما هدف قرار می‌دهند. در حالی که درمان با سلول‌های CAR T به طور قابل توجهی موفقیت آمیز بوده است، محققان در پن و در سراسر جهان در تلاش هستند تا آن را برای بیماران بیشتر موثرتر کنند.

حل یک چالش در درمان تمامی سرطان‌های خونی

جون، نویسنده ارشد این مطالعه، که مرکز ایمونوتراپی های سلولی را نیز مدیریت می کند، گفت: «یکی از اشکالات رویکرد فعلی به درمان با سلول‌های CAR T این است که هر درمانی باید به طور جداگانه بر اساس اهداف آن نوع سرطان ایجاد شود. "این مطالعه زمینه را برای یک رویکرد جامع‌تر فراهم می‌کند که به طور بالقوه می‌تواند درمان با سلول‌های CAR T را به همه سرطان‌های خون گسترش دهد." از آنجایی که CD45 تقریباً در تمام سلول‌های خونی یافت می‌شود - و معمولاً در سلول‌های سرطانی خون به شدت بیان می‌شود - درمانی که تمام سلول‌های حاوی CD45 را از بین ببرد، تمام سلول‌های خونی بیماران از جمله گلبول‌های قرمز، پلاکت، پلاسما و حتی سلول‌های بنیادی مبتنی بر مغز که سلول‌های خونی جدیدی هستند که مجدد تولید شده اند. علاوه بر این، از آنجایی که سلول‌های T سلول‌های خونی هستند و به طور معمول CD45 را بیان می‌کنند، سلول‌های CAR T که CD45 را به طور موثر هدف قرار می‌دهند، قبل از تزریق به بیماران، یکدیگر را می‌کشند. این تیم برای غلبه بر این چالش، بر اساس کارهای قبلی خود، از ویرایش پایه CRISPR برای توسعه استراتژی جدیدی به نام ویرایش اپی توپ استفاده کرد. این شامل اصلاح ژنتیکی سلول‌های CAR T و سلول‌های بنیادی خون برای تغییر یک قطعه کوچک از ساختار CD45 یا "اپی توپ" است که در آن سلول‌های CAR T به مولکول CD45 متصل می‌شوند. این نسخه تغییر یافته CD45 به نحوی است که قادر به فعالیت است و به اندازه کافی با CD45 معمولی متفاوت است که سلول‌های ضد CD45 CAR T آن را تشخیص ندهند و ازبین نبرند.

پیوند سلول‌های بنیادی خون با سلول درمانی CAR T

نیلز ولهاوزن (Nils Wellhausen)، یک دانشجوی فارغ التحصیل در رشته فارماکولوژی و یکی از اعضای آزمایشگاه‌های گیل و جون، می‌گوید: «این اساساً پیوند سلول‌های بنیادی خون است که با سلول درمانی CAR T همراه شده است. ایده این است که وقتی سلول‌های مهندسی شده تزریق می‌شوند، سلول‌های CAR T سلول‌های سرطانی دارای CD45 طبیعی را می‌کشند، اما یکدیگر یا سلول‌های بنیادی خونی که به تازگی مهندسی شده‌اند را نمی‌کشند. این به سلول‌های بنیادی خون مهندسی شده اجازه می‌دهد تا شروع به ساختن سلول‌های خونی جدید." کنند. از آنجایی که این استراتژی منجر به جایگزینی سلول‌های بنیادی می‌شود که سلول‌های خونی جدید ایجاد می‌کنند، همچنین می‌تواند به عنوان یک شکل خفیف‌تر شیمی‌درمانی استفاده شود که قبل از پیوند مغز استخوان برای سرکوب سیستم ایمنی به بیماران داده می‌شود.

بررسی این رویکرد در مدل‌های حیوانی

محققان این استراتژی را در مجموعه‌ای از آزمایش‌ها در کشت سلولی و مدل‌های موش آزمایش کردند. آنها نشان دادند که رویکرد جدید نه تنها از حمله سلول‌های ضد CD45 CAR T به یکدیگر یا سلول‌های بنیادی جلوگیری می‌کند، بلکه تخریب سریع سلول‌های خونی سرطانی را نیز ممکن می‌سازد. در یک آزمایش، سلول‌های ضد CD45 CAR T سلول‌های لوسمی را در عرض سه هفته پس از تزریق از بین بردند و همچنان وجود داشتند و قادر به کشتن سلول‌های لوسمی بیش از دو ماه بعد بودند. در حال حاضر برای آماده‌سازی یک کاربرد دارویی جدید از این رویکرد، مطالعات  بیشتر و مطالعات مدل‌سازی اضافی تحقیقاتی قبل از اینکه بتواند به فاز یک آزمایش بالینی منتقل شود، در حال انجام است.

پایان مطلب/.