به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، استخوان می‌تواند به طور کامل فرم و عملکرد خود را پس از شکستگی بازیابی کند. با این حال، روند بازسازی شکستگی پیچیده است و تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله فعالیت ماکروفاژها قرار دارد. این سلول‌ها در محل شکستگی در تمام مراحل بازسازی استخوان یافت شده‌اند و تخلیه عمومی آن‌ها یا از بین رفتن گیرنده‌هایی که واسطه تمایز، پلاریزاسیون و/یا عملکرد آن‌ها هستند، منجر به اختلال در ترمیم شکستگی می‌شود.

نقش ماکروفاژها
مطالعات منتشر شده در پنج سال گذشته در مورد نقش ماکروفاژها در ترمیم شکستگی این ایده را تقویت کرد که آنچه که به نظر می‌رسد برای یک تثبیت موفقیت آمیز ضروری است، تعادل مناسب بین جمعیت‌های M1/M2 است که نقش‌های متفاوت اما مکمل در شکستگی دارند. این یافته‌ها راه‌های جدید امیدوارکننده‌ای را برای توسعه چندین درمان هدفمند ماکروفاژی، از جمله تجویز مولکول‌ها و/یا مواد زیستی که برای تنظیم تمایز و پلاریزاسیون ماکروفاژها، پیوند موضعی پیش‌سازهای ماکروفاژی، و استفاده از اگزوزوم‌ها برای انتقال مولکول‌های سیگنال‌دهنده به کار می‌رود، باز کرد. از طرفی بر فعالیت ماکروفاژها تأثیر می‌گذارد. با این حال، هنوز تحقیقات بیشتری برای درک بهتر تنوع فنوتیپ‌های ماکروفاژها و نقش‌های خاص آن‌ها در هر مرحله از بهبود شکستگی و رمزگشایی مکانیسم‌های مولکولی کلیدی درگیر در تداخل درون تنی بین ماکروفاژها و سایر انواع سلول‌های ریزمحیطی، مانند اندوتلیال و سلول های بنیادی / پیش ساز اسکلتی نیاز است.
مفاهیم کلی ماکروفاژها و نقش آن‌ها در بهبود شکستگی
ماکروفاژها مجموعه‌ای فنوتیپی و متنوع از سلول‌های فاگوسیتی تک هسته‌ای هستند که در تمام بافت‌های بدن وجود دارند که در بسیاری از فرآیندهای فیزیولوژیکی و پاتولوژیک از جمله رشد، هموستاز، دفاع ایمنی و ترمیم نقش دارند. این ناهمگونی ماکروفاژها هم از منشاء جمعیت ماکروفاژها و هم از سیگنال ورودی کلی ناشی از ریزمحیط بافتی در یک زمینه مشخص ناشی می‌شود، که باعث می‌شود ماکروفاژها بین دو طیف متضاد قطبی شوند: M1، که منجر به التهاب می‌شود. پاسخ؛ و M2، که باعث رفع التهاب و ترمیم بافت می‌شود. ماکروفاژهای M1 همچنین به عنوان "ماکروفاژهای فعال شده کلاسیک" توصیف می‌شوند و به طور فنوتیپی سطوح بالایی از کمپلکس اصلی سازگاری بافتی کلاس II (MHC II)، F4/80، CD11b، و CD68 را بیان می‌کنند و سیتوکین‌های پیش التهابی مانند TNF-α، IL ترشح می‌کنند. در مقابل، ماکروفاژهای M2 که به عنوان "ماکروفاژهای فعال جایگزین" نیز شناخته می‌شوند، نشانگرهای سطحی F4/80، CD162 و CD206 را بیان می‌کنند و سیتوکین‌هایی مانند آرژیناز-1، IL-4، IL-10 و فاکتور رشد تبدیل کننده بتا ترشح می‌کنند. اینها بیشتر به M2a-M2d تقسیم می‌شوند که هر زیرجمعیت مجموعه خاصی از سیتوکین‌ها را بیان می‌کند.
ارتباط ماکروفاژها و اختلال شکستگی در زمینه بیماری‌های استخوانی
فرکانس مختل ماکروفاژها و/یا فعالیت آن‌ها در شرایط مختلف بیماری اسکلتی گزارش شده است و در پنج سال گذشته بیشتر مورد بررسی قرار گرفته است. در یک مدل موش از ترمیم تاخیری استخوان ناشی از گلوکوکورتیکوئید، یک وضعیت رایج در بیماران شکستگی که از گلوکوکورتیکوئیدها برای درمان بیماری‌های التهابی مزمن استفاده می‌کنند. محققان تأیید کرد که درمان با دگزامتازون به طور قابل توجهی تعداد سلول‌های F4/80+ را در محل شکستگی استخوان ران دو روز پس از آسیب کاهش می‌دهد، همچنین سطوح mRNA M-CSF، MCP-1، IL-1β، و فاکتور مشتق از سلول‌های استرومایی را کاهش می‌دهد. یافته‌های مشابهی در مطالعه‌ای توسط محققان دیگر گزارش شده است. در مدل موش پوکی استخوان پس از یائسگی، وضعیتی که در آن تاخیر در بهبود شکستگی نیز اغلب مشاهده می‌شود.
چشم انداز توسعه درمان‌های پیشرفته
به دلیل نقش غالب آن در ترمیم شکستگی، چندین درمان هدفمند ماکروفاژی اخیراً در مدل‌های حیوانی آزمایش شده است. جدیدترین تلاش‌های تحقیقاتی شامل استراتژی‌های زیر است: تجویز موضعی یا سیستمیک مولکول‌ها (عمدتاً فاکتورهای رشد و تعدیل‌کننده‌های التهابی) و بیوموادهایی که برای تنظیم تمایز و پلاریزاسیون ماکروفاژها در نظر گرفته شده‌اند. پیوند موضعی پیش سازهای ماکروفاژ؛ و استفاده از اگزوزوم‌ها برای انتقال مولکول‌های سیگنالی که بر فعالیت‌های ماکروفاژها تأثیر می‌گذارند، مانند miRNA ها.
محققان اثرات تجویز متناوب سیستمیک یک مولکول کایمریک M-CSF-1، که برای داشتن نیمه عمر گردشی طولانی‌تر در مقایسه با M-CSF-1 بومی، در شکستگی‌های دیافیز استخوان ران سالم و پوکی استخوان ساخته شده بود، بررسی شد. نویسندگان بهبودی در رشد پینه در موش‌های سالم گزارش کردند که با افزایش تعداد ماکروفاژها در محل شکستگی مرتبط بود. این یافته‌ها با گزارش استارلینگر و همکارانش مطابقت داشت که نشان دادند کاربرد سیستمیک M-CSF در موش‌های شکسته منجر به پینه‌های بزرگتر با افزایش ضخامت ترابکولار می‌شود. مهمتر از همه، محقق دیگر نشان داد که درمان M-CSF-1 برای درمان شکستگی‌های پوکی استخوان نیز مفید است، که در آن حجم استخوان درون پینه و پل‌های قشر مغز به‌طور قابل‌توجهی افزایش یافته و منجر به بهبود قدرت بیومکانیکی شکستگی می‌شود.
نقش ماکروفاژ در روند التهاب
محققان همچنین تأثیر Maresin 1 (واسطه ماکروفاژ در حل التهاب، MaR1) را بررسی کردند، یک مولکول ترشح شده از ماکروفاژ که هم به روش‌های اتوکرین و هم به روش پاراکرین برای کاهش التهاب مرتبط با ماکروفاژ سیگنال می‌دهد. پس از تجویز سیستمیک MaR1، نویسندگان تأیید کردند که پینه‌های شکستگی موش‌های مسن حجم استخوان و سفتی ساختاری بهتری را افزایش داده‌اند که با بهبود کلی بهبود یافته است. این یافته‌ها با درصد کمتری از ماکروفاژهای پیش التهابی در کالوس شکستگی و کاهش سطح پلاسمایی سیتوکین‌های التهابی مرتبط بود. در شرایط آزمایشگاهی، درمان با MaR1 باعث بیان نشانگرهای ضد التهابی در ماکروفاژها شد، که نشان‌دهنده پتانسیل آن برای عمل به عنوان یک عامل قطبی‌کننده، تغییر سرنوشت ماکروفاژ به سمت یک فنوتیپ ضد التهابی و کمک به رفع التهاب است که به طور طبیعی در بدن تقویت می‌شود. مطالعه دیگری که توسط کلارک و همکاران منتشر شد، پس از استفاده از یک عامل دارویی که گیرنده M-CSF-1 را متضاد می‌کند، اثرات مفیدی بر بهبود شکستگی در موش‌های پیر نشان داد.
تحقیقات در مورد ترمیم شکستگی به طور قابل توجهی دانش را در مورد مکانیسم‌های سلولی و مولکولی مرکزی که باعث بازسازی استخوان می‌شوند و منجر به یک نتیجه بالینی موفق می‌شود که در نهایت توانبخشی بیمار است، ارتقا داده است. در حالی که اولین مطالعات در این زمینه بر روی تصویر کردن نقش سلول‌های بنیادی/پیش‌ساز اسکلتی در این فرآیند و اینکه چگونه می‌توان آن‌ها را برای ابداع استراتژی‌های درمانی برای ترویج بازسازی استخوان کاوش کرد، ما اکنون یک تغییر پارادایم مهم را مشاهده می‌کنیم. با مطالعاتی که اکنون بر این واقعیت متمرکز شده است که بهبود شکستگی یک رویداد پیچیده است که تحت تأثیر عوامل بسیاری فراتر از سلول‌های بنیادی/پیش‌ساز است و این عوامل مستحق توجه بهتر هستند. نقش ماکروفاژها در ترمیم شکستگی مدت‌هاست که شناخته شده است، و مطالعات اخیر این مفهوم را تثبیت می‌کند و راه‌های نویدبخش جدیدی را برای توسعه درمآن‌های پیشرفته و نوآورانه مبتنی بر ماکروفاژهای هدفمند باز می‌کند. 
با این حال، با توجه به اینکه ماکروفاژها بسیار ناهمگن هستند و فعالیت آن‌ها باید دقیقاً با زمینه مکانی-زمانی فرآیند بهبود شکستگی هماهنگ باشد، تحقیقات بیشتری برای درک بهتر تنوع آن‌ها و نقش خاص آن‌ها در هر مرحله ضروری است. بهبود شکستگی، و رمزگشایی مکانیسم‌های مولکولی کلیدی درگیر در ارتباط درون تنی آن‌ها با سایر سلول‌های ریزمحیطی، به‌ویژه با سلول‌های بنیادی/پیش‌ساز اندوتلیال و اسکلتی. اگرچه بسیاری از مطالعات در متون گذشته شواهدی از مسیرهای سیگنال دهی احتمالی درگیر در ارتباط بین ماکروفاژها و سلول‌های اندوتلیال و اسکلتی ارائه می‌دهند، اکثریت آن‌ها از مطالعات آزمایشگاهی هستند که پیچیدگی ریزمحیط بهبود شکستگی را به طور کامل خلاصه نمی‌کنند. با این وجود، با پیشرفت‌های اخیر در ابزارهای زیست‌شناسی مولکولی، مانند omics متنوعی که در سطح تک سلولی و توالی‌یابی نسل بعدی انجام می‌شود، احتمالات جدید برای بررسی باز است و امکان پاسخ‌گویی مؤثر به این سؤالات و ترجمه درمآن‌های جدید و مؤثر را افزایش می‌دهد. 
پایان مطلب/