به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پروتئین LSD1 (هیستون دی متیلاز 1A مخصوص لیزین) که به عنوان یک نوع پلیس ترافیک در داخل سلول‌های انسانی عمل می‌کند. زیرا این پروتئین فعالیت ژن را در طول رشد جنینی کنترل کرده و در طول زندگی نیز تنظیم  می‌کند. دانشمندان همچنین در سال‌های اخیر شناسایی کرده‌اند که بیان بیش از حد LSD1  سبب تولید پروتئین‌های بیش از حدی می‌شود که می‌تواند باعث ایجاد سرطان و بیماری قلبی شود. بنابراین برخی از محققان اخیراً به دنبال کاهش رشد سرطان با توقف فعالیت کاتالیزوری LSDI هستند ، واکنش شیمیایی که رشد سلول را تحریک می‌کند، اما به نظر می‌رسد که منجر به بیان بیش از حد آن می‌شود.

عامل کلیدی سرطان‌ها و اختلالات مادرزادی

نقص عملکرد تقویت کننده عامل کلیدی سرطان‌ها و اختلالات مادرزادی انسان مانند سندرم کابوکی، سندرم کورنلیا د لانگ و سندرم روبینشتاین طیبی است. فعالیت تقویت‌کننده‌ها را می‌توان با تمایل تقویت‌کننده به عوامل رونویسی، تعادل بین فعال‌کننده‌ها و سرکوب‌کننده‌های کمکی تنظیم کرد. در پستانداران، تقویت‌کننده‌ها توسط نوکلئوزوم‌هایی تزئین می‌شوند که حاوی لیزین 4 تک متیله هیستون H3 (H3K4me1)4 هستند که توسط متیل ترانسفرازهای MLL3 و MLL4 رسوب می‌شود و توسط دمیلاز اختصاصی لیزین 1 (LSD1) حذف می‌شود. شواهد نشان داده است که فعالیت کاتالیزوری MLL3 و MLL4 برای تنظیم رونویسی، انتقال سرنوشت سلولی و رشد حیوانات ضروری است. با این وجود، تضاد بین MLL4 و LSD1 روی تقویت‌کننده‌ها، نقش مهمی در تعدیل فعالیت تقویت‌کننده و تمایز سلولی ایفا می‌کند. در این راستا LSD1 نقش بالقوه مستقلی از کاتالیزورها در تنظیم تقویت‌کننده دارد. با وجود اینکه نقش این پروتئین در مطالعات زیادی بررسی شده است، ولی هنوز مکانیسم‌های مولکولی زیربنایی نقش اصلاح‌کننده‌های اپی ژنتیکی در تنظیم تقویت‌کننده‌ها، رونویسی و سرنوشت سلولی مبهم باقی مانده است.

پروتئین LSD1

LSD1 اولین هیستون لیزین دمیلاز شناسایی شده است که تقویت کننده‌ها را هدف قرار می‌دهد و درواقع قادر است پروتئین H3K4me1/2 را از طریق فعالیت آمین اکسیداز وابسته به فلاوین آدنین دی نوکلئوتید (FAD) خود حذف کند. LSD1 جزء کمپلکس CoREST که یک سرکوب کننده رونویسی حاوی پروتئین آداپتور RCOR1 و هیستون دی استیلاز HDAC1 است، می‌باشد. RCOR1 مستقیماً با HDAC1/2 و LSD1 برهمکنش می‌کند و دو بخش آنزیمی را به یک مجتمع پروتئینی پل می‌زند. اعتقاد بر این است که برخورداری از چنین نقش آنزیمی دوگانه CoREST برای سرکوب ژن ضروری است. علاوه بر اهمیت نقش آن در جنین زایی و تمایز ، LSD1 در اختلالات رشد، بیماری های التهابی، بیماری های عصبی و سرطان نقش دارد و همین امر موجب شده که آن را به یک هدف درمانی جذاب تبدیل کنند. در نتیجه، در همین راستا تولید مهارکننده‌های مختلف LSD1 توسعه یافته است و در حال حاضر تحت آزمایش‌های بالینی هستند.

ارتباط میان سلول‌های بنیادی پرتوان (PSC) با پروتئین LSD1

مدل‌های سلول‌های بنیادی پرتوان (PSC) از جمله سلول‌های بنیادی جنینی (ESCs) برای درک مکانیسم‌های نهفته در رشد پستانداران ایده‌آل هستند زیرا توانایی تمایز به همه انواع سلول‌ها در بافت‌های بالغ را دارند. به خوبی ثابت شده است که LSD1 برای تمایز PSC مورد نیاز است. با این حال، نقش LSD1 و این مکانیسم کنترلی به خوبی درک نشده است. علاوه بر این، مطالعات قبلی LSD1 بر فعالیت دمیلاز آن متمرکز شده است، که عملکرد آن از نظر ژنتیکی بررسی نشده است. بنابراین هدف ما این بود که مکانیسم‌هایی را که توسط آن LSD1 تمایز سلولی را با استفاده از ESCs به عنوان مدل در این مطالعه تنظیم می‌کند، آشکار کنیم.

ایجاد کاهش‌دهنده LSD1

Kaixiang Cao، استادیار بیوشیمی، تیمی را در این حوزه رهبری می‌کند که این فرض را به چالش کشاندند. زیرا محققان دانشکده پزشکی استدلال می‌کنند که می‌توانند به موفقیت بسیار بیشتری در کاهش یا توقف رشد سرطان در سلول‌های بنیادی دست یابند و در عوض کل پروتئین LSD1 را تجزیه کنند تا با ایجاد یک تغییرات شیمیایی منجر به بیان بیش از حد آن شوند. کائو گفت: «یافته‌های ما واقعاً پارادایم فعلی را به چالش می‌کشد. تحقیقات آنها در Nature Communications منتشر شد. کائو گفت: "ما به یک روش واقعا دقیق و موثر برای هدف قرار دادن این پروتئین‌ها نیاز داریم، و تحقیقات ما نشان می‌دهد که توقف آن کاتالیز ممکن است در 15٪ مواقع موثر باشد (در توقف بیان بیش از حد) در حالی که رویکرد ما نزدیک به 80٪ است." بنابراین، اگر بتوانیم یک کاهش‌دهنده LSD1 ایجاد کنیم، می‌توانیم به بیمار کمک کنیم تا درمان کمتری را انجام دهد - حتی اگر نتوانیم سرطان را به طور کامل درمان کنیم.

نتایج کسب شده از مطالعه

اگرچه LSD1 یک هدف درمانی تثبیت شده است و به شدت مورد مطالعه قرار گرفته است، مکانیسم‌های نقش آن در تنظیم ژن و انتقال سرنوشت سلولی نامشخص است. در اینجا نتایجی را ارائه کردیم که نشان می‌دهد LSD1 بیان ژن و تمایز سلولی را از طریق مکانیسم‌های مستقل از فعالیت دمیلاز آن در ESCها تنظیم می‌کند. ما قبلا نیز نشان دادیم که LSD1 با ممانعت از جذب P300 به تقویت کننده‌ها منجر به از کار انداختن تقویت کننده می‌شود و H3K27ac که توسط P300/CBP کاتالیز می‌شود به شکست‌های تمایز ناشی از از دست دادن LSD1 کمک می‌کند . همچنین ما دریافتیم که غیرفعال سازی کاتالیزوری LSD1 باعث اختلال بسیار خفیف تر رونوشت ESC نسبت به حذف LSD1 می‌شود.

گام بعدی مطالعه

کائو گفت که او و تیمش از عملکرد LSD1 عمدتاً به شیوه‌ای مستقل از کاتالیزور رفتار می‌کند، شگفت‌زده شده‌اند، اما اکنون که آن‌ها یک "بنیاد نظری مبنی بر اینکه این روش، رویکرد موثرتری برای درمان این بیماری‌ها خواهد بود" به جامعه تحقیقاتی ارائه کرده‌اند. بنابراین لازم است آزمایش‌های بیشتری، ابتدا در بافت‌های سرطانی، سپس مدل‌های حیوانی و در نهایت آزمایش‌های انسانی آغاز شود. او گفت: "این یک روش نوین درمانی آینده است  که طی آن شما تجزیه کننده را اضافه می‌کنید و پروتئین را به طور کامل از بین می برید." این تکنیک در حال حاضر وجود دارد، زیرا محققان دیگر آن را روی پروتئین‌های دیگر انجام داده اند، اما هنوز برای LSD1 انجام نشده است.

پایان مطلب/.