به گزارش پایگاه اصلاع رسانی بنیان، در مطالعه اخیر منتشر شده در مجله Nature Communications، محققان یک هدف درمانی جدید را برای آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC) شناسایی کردند، یک بدخیمی‌کشنده که مسئول بیش از 90 درصد موارد سرطان پانکراس است.

پیش زمینه

آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC) یک نوع سرطان بسیار تهاجمی و شایع ترین نوع سرطان پانکراس است. نرخ بقای PDAC به آرامی در حال بهبود است، اما چشم‌انداز آن ضعیف باقی می‌ماند. آدنوکارسینوم مجرای پانکراس تمایل دارد به سرعت به سایر نقاط بدن گسترش یابد و فقدان علائم در مراحل اولیه اغلب منجر به تشخیص دیرهنگام می‌شود. آدنوکارسینوم مجرای پانکراس زمانی ایجاد می‌شود که سلول‌‌های پوشاننده مجرای پانکراس به‌طور غیرقابل کنترلی تکثیر می‌شوند. مطالعات قبلی چشم‌انداز جهشی و محرک‌‌های PDAC را بررسی کرده‌اند. با این حال، تنظیم کننده اصلی ورود چرخه سلولی و متابولیسم پرولیفراتیو (Myc) و جهش‌‌های انکوژن KRAS که PDAC را هدایت می‌کند ناشناخته باقی مانده است. سوپر تقویت کننده‌ها (SEs) مناطق خاصی در ژنوم هستند که تبدیل و تکثیر سلول‌‌های سرطانی را در سطح رونویسی تنظیم می‌کنند. تا به امروز، SE ها هماهنگ کننده افزایش پایدار در ترجمه در PDAC تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده‌اند، که توسعه درمان‌‌های موثر PDAC را محدود کرده است.

درباره مطالعه

در مطالعه حاضر، محققان مکان‌‌های ژنومی SE ها را در 16 رده سلولی سرطان پانکراس انسان ترسیم کردند و در نهایت 876 SE را مشخص کردند. بیان پروتئین F ریبونوکلئوپروتئین هسته‌های ناهمگن (hnRNP) در نمونه‌‌های PDAC با منشأ انسانی که از نظر بالینی مشروح شده بودند، متعاقباً از طریق ایمونوهیستوشیمی مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. این ژن مرتبط با SE، پروتئین‌‌هایی را کد می‌کند که به طور فعال پلی‌آدنیلاسیون، پیرایش جایگزین و پایداری RNA ریبونوکلئیک اسید پیام‌رسان (mRNA) را تنظیم می‌کنند.( پلی‌آدنیله شدن، افزودن دم پلی(A) به RNA پیام‌رسان (mRNA) است. دم پلی(A) شامل چندین آدنوزین مونوفسفات است؛ به بیان دیگر، یک توالی از RNA است که تنها شامل بازهای آدنین می‌باشد. در یوکاریوت‌ها، پلی‌آدنیله شدن، بخشی از فرایند تولید RNA پیام‌رسان بالغ جهت ترجمه است.) محققان همچنین حدود 1800 پایگاه را که شامل تقویت کننده دیستال 5' در رده سلولی MIA PaCa-2 PDAC انسانی بودند حذف کردند تا نقشی کاربردی برای این SE در هدایت بیان hnRNPF و رشد تومور ایجاد کنند. سلول‌‌های  حذف‌شده MIA PaCa-2 SE متعاقباً به پانکراس تومور‌های تولید شده توسط موش‌‌های دارای نقص ایمنی تزریق شدند تا نقش عملکردی in vivo بیان hnRNPF تنظیم‌شده با SE در رشد تومور را بررسی کنند.

نتایج مطالعه

مطالعات قبلی چندین ژن را در کنار مکان‌‌های ژنومی SEs در فرآیند‌هایی که در سرطان تنظیم نمی‌شوند، مانند پروتوآنکوژن JUN در تکثیر سلولی دخالت داده‌اند. در مطالعه حاضر، سیگنال استیلاسیون لیزین 27 H3 (H3K27ac)، یک شناسه رایج SE، در سلول‌‌های نرمال در مقایسه با رده‌‌های سلولی سرطان پانکراس ارزیابی شده در این مطالعه کمتر بود، بنابراین از ارتباط بیان hnRNP F تنظیم شده با SE در PDAC حمایت می‌کند. تجزیه و تحلیل موتیف‌های فاکتور رونویسی از مناطق عاری از نوکلئوزوم تو در تو در SE‌‌های شناسایی شده JUN، FOS، و ATF، همه اعضای خانواده پروتئین فعال کننده پروتئین-1 (AP-1) را به عنوان 9 موتیف غنی شده برتر نشان داد. حذف عنصر SE منجر به کاهش 80 درصد در سطوح رونوشت hnRNP F شد و در نتیجه منجر به کاهش 35 درصد در سطح پروتئین شد. حذف SE همچنین دسترسی کروماتین را در بخشی از hnRNP F SE کاهش داد. سلول‌‌های  حذف‌شده hnRNPF SE در محیط های کشت دو بعدی (2D) تکثیر کمتری داشتند و کلنی‌‌های  کوچک‌تری در روش سه بعدی (3D) در شرایط آزمایشگاهی ایجاد کردند. بیان مجدد hnRNPF در این سلول‌‌های حذف شده با SE تا حدی نقص پرولیفراتیو را نجات داد، که نشان می‌دهد hnRNP F ژن غالب SE محور مسئول تکثیر سلولی PDAC است. علاوه بر این، محققان مشاهده کردند که hnRNP F در تثبیت mRNA ها، مانند mRNA Snai1، در سرطان مثانه نقش دارد. اگرچه سیستم PDAC ارزیابی شده در این مطالعه، mRNA ژن Snai1 را بیان نمی‌کند، اما پایداری حدود 20 درصد از اهداف hnRNP F، از جمله پروتئین آرژنین متیل ترانسفراز 1 (PRMT1)، با واسطه hnRNP F انجام می‌شود، بنابراین نقش گسترده‌تر آن را در PDAC نشان می‌دهد. علاوه بر این، PRMT1 با تنظیم ترجمه de novo پروتئین از طریق پروتئین شبه 2 مرتبط با یوبیکوئیتین (Ubap2l) بر رشد تومور تأثیر گذاشت.

در نهایت

به نظر می رسد پروتئین‌‌های متصل شونده به RNA (RBPs) hnRNP F، PRMT1 و Ubap2l با SE تنظیمی نقش اساسی در پاتوژنز PDAC دارند.( پروتئین‌های متصل شونده به RNA اختصاصی (RBP) تنظیم‌کننده‌های مهم پاسخ ایمنی هستند. RBP بیان ژن را با تنظیم پیوند، پلی آدنیلاسیون، محلی سازی، ترجمه و فروپاشی mRNA های هدف تعدیل می‌کند.) به همین ترتیب، انکوژن Myc نشان داده شد که این سه تنظیم کننده کلیدی وابسته به هم سنتز پروتئین را تنظیم می‌کند. محققان مطالعه حاضر یک شبکه تنظیم شده با RBP با واسطه SE را شناسایی کردند که با افزایش ترجمه mRNA، به ویژه بیوژنز ریبوزوم، به رشد PDAC کمک کرد. به طور خاص، RBP hnRNP F PRMT1 را برای کنترل واسطه ترجمه Ubap2l تثبیت کرد. در داخل تومور‌های  PDAC، SE ها بیان و عملکرد دستگاه سنتز پروتئین را برای پشتیبانی از فرآیند‌های انکوژنی تنظیم می‌کنند. بنابراین، سلول‌‌های  PDAC به شبکه hnRNP F-Prmt1-Ubap2l، از جمله در سطح اپی ژنتیک، برای ترویج رشد تومور هک شدند. رونالد ایوانز، نویسنده ارشد و پروفسور سالک، مدیر آزمایشگاه بیان ژن سالک، می‌گوید:" سرطان پانکراس یک بیماری ویرانگر با گزینه‌‌های درمانی ‌اندک است. شناسایی مسیر‌های  قابل هدف که برای رشد سلولی مهم هستند، راه‌‌های  درمانی بالقوه جدیدی را باز می‌کند." از آنجایی که hnRNPF SE در سرطان‌‌های متعدد، از جمله سلول‌‌های سرطان سینه، ریه و مثانه به طور نابهنجاری فعال می‌شود، درمان‌‌هایی که برومدومین و مهارکننده‌‌های موتیف خارج ترمینال (BET) را مختل می‌کنند، می‌توانند به عنوان دارو‌های  ضد سرطان جدید امیدوارکننده ظاهر شوند. آبشار RBP تنظیم شده با SE که در مطالعه حاضر شرح داده شده است از طریق مهار PRMT1 تعدیل می‌شود. کشف این مکانیسم سرطانی یک رویکرد مولکولی قابل درمان در پایین دست منحصر به فرد را برای هدف قرار دادن PDAC و به طور بالقوه سرطان‌‌های دیگر ارائه می‌دهد. مهمتر از آن، این داروها به طور بالقوه می‌توانند از سمیت‌‌های شدید ناشی از سایر درمان‌‌های سرطان هدفمند SE جلوگیری کنند.

پایان مطلب./