به گزارش پایگاه اصلاع رسانی بنیان، IgA ترشحی (SIgA) کلاس آنتی بادی غالب در ترشحات مخاطی است. اکثر سلول‌‌های پلاسما تولید کننده IgA در غشا‌های مخاطی روده‌ها قرار دارند. همچنین CD89 به عنوان یک گیرنده ذاتی در مرحله اولیه عفونت عمل می‌کند. به تازگی در مطالعه اخیری که در سرور پیش چاپ  bioRxiv ارسال شده است، محققان ساختار‌های میکروسکوپی کرایوژنیک الکترونی (cryo-EM) مجتمع‌‌های ترشحی ایمونوگلوبولین A (sIgA)-M4 و sigA-CD89 را تعیین کردند.

پیش زمینه

Ig A یک آنتی بادی است که به صورت مونومر (m) و ترشحی (S) به ترتیب در سرم و ترشحات مخاطی پستانداران وجود دارد. هر دو شکل m و S از IgA حاوی بخش اتصال به آنتی ژن (Fab) و مناطق Fc هستند. قابل ذکر است که sIgA اولین خط دفاعی در برابر پاتوژن‌ها در اپیتلیوم مخاطی میزبان است. با این حال، فعل و انفعالات sIgA با CD89، یک FcαRI انسان، و M4 هنوز به خوبی شناخته نشده است. همچنین داده‌‌های محدودی در مورد عملکرد‌های  موثر IgA و تعامل میزبان و پاتوژن وجود دارد. اختلال پس از استرپتوکوک از اختلالات خودایمنی است که پس از ایجاد عفونت با باکتری استرپتوکوک پیوژنز اتفاق می‌افتد.  این باکتری به نام استرپتوکوک گروه A و نام اختصاری GAS نیز شناخته می‌شود. بعلاوه استرپتوکوک‌های گروه A می‌توانند سندرم‌های بعد از عفونت مربوط به تب روماتیسمی حاد (ARF) که منحصرا با عفونت استرپتوکوک پیوژن همراه می‌شود، و گلومرولونفریا به دنبال عفونت استرپتوکوکی PSGN را آغاز نمایند. در جهان عفونتهای GAS و شکل‌های ناشی از آن‌ها به ویژه تب روماتیسمی حاد و بیماری روماتیسمی قلبی مسئول حدود 500،000  مورد مرگ و میر سالیانه می‌شوند. پروتئین‌‌های M مانند M4 و M22 فاکتور‌های حدت استرپتوکوک گروه A  (GAS) هستند که به IgA متصل می‌شوند. این پروتئین‌ها ساختار مارپیچ پیچ‌دار را اتخاذ می‌کنند که از سلول باکتری بیرون می‌زند تا ماتریکس خارج سلولی (ECM) و پروتئین‌‌های  سرم را ببندد و پاسخ ایمنی میزبان را تعدیل کند. مطالعات قبلی نشان داده‌اند که سویه‌‌های  M4 و M22 GAS  از یک باقیمانده 29 اسید آمینه طولانی برای اتصال IgA استفاده می‌کنند. با این حال، نحوه تعامل این پروتئین‌ها با لیگاند‌های  میزبان ناشناخته باقی مانده است. حتی اگر بیشتر مطالعات منتشر شده بر روی mIgA متمرکز شده‌اند، یک مطالعه یک رابط همپوشانی M4 و CD89 را نشان داد که این احتمال را افزایش می‌دهد که M4 با عملکرد‌های  موثر IgA تداخل داشته باشد. حدود 12 درصد از ناقلین بدون علامت GAS ، کودکان سالم هستند که در آن‌ها محل‌‌های مخاطی به عنوان مخزن پاتوژن‌ها از جمله استرپتوکوک پیوژنز عمل می‌کند. در حالی که برخی از عفونت‌‌های GAS خفیف هستند، مانند التهاب لوزه، برخی دیگر تهدید کننده زندگی هستند و می‌توانند منجر به سپسیس شوند. هر ساله حدود 1.78 میلیون عفونت تهاجمی مرتبط با GAS‌ها رخ می‌دهد و منجر به مرگ بیش از 160،000 نفر می‌شود که باکتری‌‌های استرپتوکوک را به یکی از ده عامل اصلی مرگ و میر در سراسر جهان تبدیل می‌کند.

درباره مطالعه

در مطالعه حاضر، محققان ساختار sIgA-M4 cryo-EM را با وضوح متوسط 3.1 Å تعیین کردند. این به محققان این امکان را داد تا موقعیت اتم‌‌های زنجیره اصلی و جانبی را برای اکثر باقی مانده‌‌های اسید آمینه در این مجموعه اصلاح کنند. استوکیومتری غیرمنتظره مجتمع sIgA-CD89 در وضوح 3.2 Å نیز مورد بررسی قرار گرفت. آلفافولد2- مولتی‌مر برای مدل‌سازی M4 تمام قد و تراز کردن این پروتئین با ساختار M4-sIgA برای ایجاد نمایش‌‌های شماتیک از کمپلکس روی سطح باکتری استفاده شد. آنالیز جهش و سنجش اتصال رزونانس پلاسمون سطحی (SPR) نیز برای بررسی سهم هر باقی مانده M4 در اتصال sIgA مورد استفاده قرار گرفت.

نتایج مطالعه

CD89 و M4 sIgA را از طریق پنج باقی مانده اسید آمینه معمولی درگیر کردند و استوکیومتری اتصال متمایز را به نمایش گذاشتند. این مشاهدات نشان می دهد که در حالی که این نقطه داغ روی s و mIgAs حفظ شده بود، دسترسی آن به گیرنده‌‌های میزبان مختلف و پروتئین‌‌های میکروبی متغیر بود. استوکیومتری 1:1 M4: sIgA نشان داد که sIgA ساختار نامتقارن دارد. بنابراین، M4 موقعیت‌‌های FcAB را در sIgA متفاوت از FcCD محدود می‌کند. M4 مرتبط با سطح دو جهت داشت، یکی به یک طرف SIgA (FcAB) محدود می‌شد که در آن تمام sIgA را در یک جهت مشابه و دور از سطح باکتری نگه می‌داشت، در حالی که محل اتصال FcCD-FcαR باز بود. بر این اساس، ناحیه اتصال IgA در مدل پیش‌بینی‌شده دارای ریشه میانگین مربع انحراف (RMSD) 0.640 بود که با ساختار sIgA-M4 تراز شد. هر دو mIgA و sIgA دو نسخه CD89 را در شرایط آزمایشگاهی محدود کردند. با این حال، جهت گیری و فاصله CD89 محدود در ساختار‌های  CD89-mIgA و CD89-sIgA cryo-EM متفاوت است. مطالعات قبلی مدل کردند که دو نسخه از CD89 در sIgA 99A از هم فاصله داشتند. با این حال، محققان مطالعه فعلی این فاصله را 108A مشاهده کردند، بنابراین نیاز به مطالعات اضافی برای ارزیابی عملکرد CD89 میزبان را نشان می‌دهد. هر sIgA ممکن است دارای محل‌‌های اتصال CD89 منحصر به فردی با قابلیت دسترسی و جهت گیری‌‌های مختلف نسبت به آنتی‌ژن‌‌های متصل باشد، که ممکن است بر خوشه بندی CD89 برای تأثیر بر عملکرد‌های  مؤثر IgA تأثیر بگذارد. این ممکن است توضیح دهد که چرا IgA‌‌های مختلف در مکان‌‌های مختلف نتایج متفاوتی را هنگام مواجهه با CD89 یا سایر FcαR ها ایجاد می‌کنند و عوامل دیگری مانند CD11b/CD18 ممکن است در سیگنال‌دهی sIgA-CD89 دخیل باشند.

در نهایت

مطالعه حاضر این احتمال را مطرح کرد که sIgA تکامل GAS را شکل داده است و فشار‌های انتخابی متفاوتی نسبت به mIgA فراهم می‌کند. با این وجود، مطالعات و بررسی‌های بیشتری برای بررسی فعل و انفعالات GAS-sIgA در مخاط مورد نیاز است، جایی که M4/M22 ممکن است عملکرد‌های  فاکتور FcαR میزبان را مسدود کند تا مزیت بقای برای باکتری‌ها ایجاد کند. این مفهوم که توابع تأثیرگذار sIgA میزبان نقش مهمی در پاسخ ضد میکروبی ایفا می‌کند و فشار انتخابی را فراهم می‌کند فراتر از GAS است. بر این اساس، استافیلوکوکوس پیوژنز، استافیلوکوکوس اورئوس، و استافیلوکوکوس پنومونیه، سه گونه باکتریایی بیماریزای مجزا، برای اتصال پروتئین‌‌های خاص sIgA بیان شده با sIgA یافت شد. هر یک از این باکتری‌ها از نازوفارنکس به عنوان مخزن انسانی اولیه خود استفاده می‌کنند، جایی که برخورد با sIgA پتانسیل تعدیل حدت و پاسخ میزبان را دارد.

پایان مطلب./