به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، با نرخ بقای 5 ساله 11٪، پیش بینی می‌شود که سرطان پانکراس به دومین علت مرگ ناشی از سرطان در ایالات متحده در این دهه تبدیل شود، زیرا آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC) بیش از 90٪ از کل موارد سرطان پانکراس را تشکیل می‌دهد. این در حالی است که انواع جهش‌ها و محرک‌های PDAC شناسایی شوند، در نتیجه، شناسایی آسیب‌پذیری‌ها در مسیرهای مولکولی مورد نیاز برای حفظ رشد تومور، منطقه‌ای از تحقیقات فعال است. در همین راستا تاکنون در مطالعات قبلی چشم انداز جهشی و محرک‌های PDAC را بررسی کرده اند. با این حال، تنظیم کننده اصلی ورود چرخه سلولی و متابولیسم پرولیفراتیو (Myc) و جهش‌های انکوژن KRAS که PDAC را هدایت می کند ناشناخته باقی مانده است.

بیماری آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC)

آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC) یک بدخیمی کشنده است که نیاز به گزینه‌های درمانی جدید دارد. بر اساس هیستوژنز، تومورهای پانکراس به دو دسته اپیتلیال یا غیر اپیتلیال طبقه بندی می‌شوند. آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC)، یک نئوپلاسم اپیتلیال و شایع ترین تومور بدخیم پانکراس است که بیش از 85 درصد از کل بدخیمی‌های پانکراس را تشکیل می‌دهد. PDAC به درمان‌های فعلی بسیار مقاوم است و به بیماران نرخ بقای کلی 5 ساله تنها 7.2٪ را می‌دهد. این امر باعث می‌شود PDAC به مرگبارترین تومور شکم بالغ تبدیل شود. پیش‌بینی می‌شود که PDAC به دلیل شیوع شدید آن تا سال 2030 به عنوان دومین عامل مرگ و میر ناشی از سرطان در ایالات متحده شناخته شود و حتی از سرطان سینه نیز پیشی بگیرد. مشخص شده که پروتئین‌های متصل شونده به( RNA RBPs) پس از رونویسی پیوند، پایداری، پلی آدنیلاسیون و ترجمه RNA را تنظیم می‌کنند. به این ترتیب، RBP ها در تمام جنبه‌های توسعه و پیشرفت سرطان نقش دارند، و بیان نابجای آنها با کاهش بقا ارتباط دارد. در نتیجه، RBP ها به عنوان یک کلاس از اهداف بالقوه درمانی سرطان، به ویژه در تومورهای Myc-محور ظاهر شده اند.

شناسایی سوپر تقویت کننده‌ها (SEs) و پروتئین های مرتبط با آن

سوپر تقویت کننده‌ها (SEs) مناطق خاصی در ژنوم هستند که تبدیل و تکثیر سلول‌های سرطانی را در سطح رونویسی تنظیم می‌کنند. تا به امروز، SE ها هماهنگ کننده افزایش پایدار در ترجمه در PDAC تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده اند، که توسعه درمان‌های موثر PDAC را محدود کرده است. در مطالعه حاضر، محققان مکان های ژنومی SE ها را در 16 رده سلولی سرطان پانکراس انسان ترسیم کردند و در نهایت 876 SE را مشخص کردند. بیان پروتئین F ریبونوکلئوپروتئین هسته‌ای ناهمگن (hnRNP) در نمونه‌های PDAC با منشأ انسانی که از نظر بالینی مشروح شده بودند، متعاقباً از طریق ایمونوهیستوشیمی مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. این ژن مرتبط با SE پروتئین‌هایی را کد می‌کند که به طور فعال پلی‌آدنیلاسیون، پیرایش جایگزین و پایداری RNA ریبونوکلئیک اسید پیام‌رسان (mRNA) را تنظیم می‌کنند. محققان همچنین حدود 1800 پایگاه را که شامل تقویت کننده دیستال 5' در رده سلولی MIA PaCa-2 PDAC انسانی بودند حذف کردند تا نقشی کاربردی برای این SE در هدایت بیان hnRNPF و رشد تومور ایجاد کنند. سلول‌های حذف‌شده MIA PaCa-2 SE متعاقباً به تومورهای پانکراس تولید شده توسط موش‌های دارای نقص ایمنی تزریق شدند تا نقش عملکردی بیان hnRNPF تنظیم‌شده با SE در رشد تومور را بررسی کنند.

یافته‌های مطالعه

مطالعات قبلی چندین ژن را در کنار مکان‌های ژنومی SEs در فرآیندهایی که در سرطان تنظیم نمی‌شوند، مانند پروتوآنکوژن JUN که در تکثیر سلولی فعال است را دخالت داده‌اند. ولی در مطالعه حاضر سیگنال استیلاسیون H3 لیزین 27 (H3K27ac)، یک شناسه رایج SE، در سلول‌های نرمال در مقایسه با رده‌های سلولی سرطان پانکراس ارزیابی شده در این مطالعه کمتر بود، بنابراین شواهد این مطالعه از ارتباط بیان hnRNP F تنظیم شده با SE در PDAC حمایت می‌کند. تجزیه و تحلیل موتیف فاکتور رونویسی از مناطق عاری از نوکلئوزوم تو در تو در SE های شناسایی شده مرتبط با پروتئین‌های  JUN، FOS، و ATF، اعضای خانواده پروتئین فعال کننده پروتئین-1 (AP-1) ، را به عنوان عوامل غنی شده برتر در ایجاد این فرایند بیماریزایی نشان داده است.

بررسی حذف عنصر SEو معرفی ژن hnRNP F

حذف عنصر SE منجر به کاهش 80٪ در سطوح رونوشت hnRNP F شد و در نتیجه منجر به کاهش 35٪ در سطح پروتئین شد. حذف SE همچنین دسترسی کروماتین را در بخشی از hnRNP F SE کاهش داد. سلول‌های حذف‌شده hnRNPF SE در کشت‌های دو بعدی تکثیر کمتری داشتند و حتی کلنی‌های کوچک‌تری در روش کشت سه بعدی ایجاد کردند. ولی بیان مجدد hnRNPF در این سلول‌های حذف شده با SE تا حدی نقص پرولیفراتیو را نجات داد، که این نشان می‌دهد hnRNP F ژن غالب ناحیه  SE و مسئول تکثیر سلولی PDAC است. علاوه بر این، محققان مشاهده کردند که hnRNP F در تثبیت mRNA ها، مانند mRNA Snai1، در سرطان مثانه نقش دارد. اگرچه سیستم PDAC ارزیابی شده در این مطالعه، mRNA ژن Snai1 را بیان نمی‌کند، اما پایداری حدود 20 درصد از اهداف hnRNP F، از جمله پروتئین آرژنین متیل ترانسفراز 1 (PRMT1)، با واسطه hnRNP F بررسی شد، بنابراین این مطالعه نقش گسترده‌تر hnRNP F را در PDAC نشان می‌دهد. علاوه بر این، PRMT1 با تنظیم ترجمه de novo پروتئین  (Ubap2l) بر رشد تومور تأثیر گذاشت.

مشخص شدن یک شبکه پروتئینی دخیل در پاتوژنز PDAC

به نظر می‌رسد پروتئین‌های متصل شونده به RNA (RBPs) hnRNP F، PRMT1 و Ubap2l با SE تنظیمی نقش اساسی در پاتوژنز PDAC دارند. به همین ترتیب نشان داده شدکه انکوژن Myc نیز بیان این سه تنظیم کننده کلیدی فعال در سنتز پروتئین را تنظیم می‌کند. بنابراین محققان در مطالعه حاضر یک شبکه تنظیم شده با RBP با واسطه SE را شناسایی کردند که با افزایش ترجمه mRNA، به ویژه بیوژنز ریبوزوم، به رشد PDAC کمک می‌کند. به طور خاص، RBP hnRNP F PRMT1 را برای کنترل واسطه ترجمه Ubap2l تثبیت کرده است.

حضور hnRNPF SE در سرطان‌های متعدد

SE ها در داخل تومورهای PDAC، بیان و عملکرد دستگاه سنتز پروتئین را برای پشتیبانی از فرآیندهای انکوژنی تنظیم می‌کنند. بنابراین، سلول‌های PDAC به شبکه hnRNP F-Prmt1-Ubap2l، از جمله در سطح اپی ژنتیک، برای ترویج رشد تومور هک شدند. از آنجایی که hnRNPF SE در سرطان‌های متعدد، از جمله سلول‌های سرطان سینه، ریه و مثانه به طور نابهنجاری فعال می شود، درمان‌هایی که برومدومین و مهارکننده های موتیف خارج ترمینال (BET) را مختل می‌کنند، می‌توانند به عنوان داروهای ضد سرطان جدید امیدوارکننده ظاهر شوند.

راه درمانی پیشنهاد شده

در نتیجه اینکه آبشار RBP تنظیم شده با SE که در مطالعه حاضر شرح داده شده است از طریق مهار PRMT1 تعدیل می‌شود. کشف این مکانیسم سرطانی یک رویکرد مولکولی قابل درمان در پایین دست منحصر به فرد را برای هدف قرار دادن PDAC و به طور بالقوه سرطان‌های دیگر ارائه می‌دهد. مهمتر از آن، این داروها به طور بالقوه می‌توانند از سمیت‌های شدید ناشی از سایر درمان‌های سرطان هدفمند SE جلوگیری کنند.

پایان مطلب/.