به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، گیرنده‌های آدنوزین (ARs) به طور گسترده‌ای اهداف دارویی شناخته شده هستند، اما هنوز در عمل بالینی مورد استفاده قرار نمی‌گیرند. توزیع همه جانبه آن‌ها در تقریباً تمام سلول‌ها و بافت‌های بدن آن‌ها را از یک سو کاندیدای عالی برای بیماری‌های متعدد و از سوی دیگر، ذاتاً چالش برانگیز برای بهره برداری انتخابی و به روشی خاص می‌کند. 

ARs در بیماری های CNS
آدنوزین که از کاتابولیسم ATP مشتق شده یا مستقیماً توسط نورون‌ها و گلیا آزاد می‌شود، دارای اعمال تعدیل کننده عصبی است و عملکردهای فیزیولوژیکی متعددی را در سطح CNS تنظیم می‌کند. A1AR به طور گسترده در CNS توزیع شده است و یک اثر مهاری بر روی فعالیت‌های عصبی دارد. فعال سازی A1ARs تحریک پذیری نورون‌ها را کاهش می‌دهد و می‌تواند اثرات آرام بخش، ضد درد و ضد تشنج داشته باشد. آگونیست‌های انتخابی A1AR یا تعدیل‌کننده‌های مثبت آلوستریک (PAM) به‌عنوان درمان‌های بالقوه برای صرع و سایر بیماری‌های عصبی که با بیش فعالی عصبی مشخص می‌شوند مورد مطالعه قرار گرفته‌اند.

پیشرفت‌های اخیر در مدولاسیون AR برای مدیریت درد
درد نوروپاتیک یک مشکل گسترده و ضعیف است که در نتیجه آسیب عصبی و التهاب ایجاد می‌شود که باعث ایجاد حساسیت مرکزی و درد شدید می‌شود. لیگاندهای آدنوزین و AR به طور موثری درد نوروپاتیک را در مدل‌های بالینی با فعال کردن A1AR و/یا A3AR کاهش می‌دهند، و هر دو آگونیست و آنتاگونیست A2AAR در مدل‌های درد اثربخشی نشان داده‌اند. با این حال، یافتن راهی ایمن و موفق برای استفاده از این مسیر برای درمان درد بالینی یک چالش باقی مانده است. کارآزمایی‌های بالینی متعددی که به بررسی عوامل ضددرد که به‌عنوان آگونیست در ARهای A1 و A2A عمل می‌کردند، به دلیل اثربخشی ناکافی یا بروز عوارض جانبی، متوقف شدند.
 

پیشرفت‌های اخیر در مدولاسیون AR برای بیماری‌های عصبی
بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی گروهی از آسیب‌شناسی‌ها را نشان می‌دهند که با از دست دادن تدریجی نورون‌ها و عملکردهای مغزی مشخص می‌شوند که اغلب منجر به ناتوانی‌های شدید و زوال شناختی می‌شوند. در میان این آسیب‌شناسی، بیماری آلزایمر (AD) و بیماری پارکینسون (PD)، همراه با مولتیپل اسکلروزیس خود ایمنی (MS)، شناخته‌شده‌ترین و مطالعه‌شده‌ترین آن‌ها هستند، همچنین در ارتباط با درگیری ARs. مطالعات پیش بالینی و بالینی نشان داده‌اند که تعدیل ARs می‌تواند اثرات مفیدی بر بیماری‌های عصبی داشته باشد.
 

بیماری آلزایمر
به نظر می‌رسد که اختلال در تنظیم A2AARs نقش مهمی در فرآیندهای تخریب عصبی، به ویژه در AD و اختلالات شناختی مرتبط با افزایش سن دارد. A2AARها با افزایش بیان در افراد مسن و مدل‌های حیوانی در بازسازی سیناپسی در طول رشد و پیری نقش دارند. در بیماران مبتلا به AD و مدل‌های جوندگان مرتبط، بیان A2AAR به طور قابل توجهی در قشر، هیپوکامپ، سلول‌های گلیال و پلاکت‌ها افزایش یافته است. فعال سازی یا بیان بیش از حد A2AARs با نقص حافظه و سایر فنوتیپ‌های مشابه پیری مرتبط است، در حالی که محاصره یا حذف دارویی A2AARs نشان داده شده است که سمیت سیناپتوکسیسیتی و حافظه ناشی از پپتیدهای β-آمیلوئید (Aβ) را در انواع مختلف AD و AD کاهش می دهد. 
 

بیماری پارکینسون
تایید ایسترادفیلین (همچنین به عنوان KW-6002 شناخته می‌شود) به عنوان یک درمان اضافی برای لوودوپا/کاربیدوپا برای بیماران بزرگسال مبتلا به PD که دوره‌های "خاموش" را تجربه می‌کنند، نشان دهنده یک پیشرفت بزرگ در کاربرد داروهایی است که با سیستم آدنوزینرژیک تعامل دارند. اگرچه ایسترادفیلین در ایالات متحده آمریکا و ژاپن تایید شده است، اما در اتحادیه اروپا تایید نشده است، این نقطه عطف نه تنها پتانسیل درمانی آنتاگونیست‌های A2AAR را مورد توجه قرار داده است، بلکه راه را برای مجموعه‌ای از تلاش‌های تحقیقاتی و کاربردهای درمانی احتمالی مرتبط با این کلاس هموار کرده است. 
 

اسکلروز چندگانه
نشان داده شده است که فعال‌سازی A1AR با کاهش پاسخ التهابی و تقویت میلین‌سازی مجدد، اثرات مفیدی بر ام‌اس دارد. با این حال، نفوذپذیری سد خونی مغزی را نیز افزایش می‌دهد که این رویکرد درمانی را تا حدودی نامشخص می‌کند. A2AAR با اثرات ضد التهابی همراه است و می‌تواند بر سیر MS تأثیر بگذارد، با فعال شدن زودهنگام A2AAR شدت بیماری را کاهش می‌دهد اما فعال سازی دیرهنگام آن را بدتر می‌کند. محققان نشان دادند که بیان A2AAR در شبکه مشیمیه (CP) افزایش یافته است که منجر به افزایش فعالیت دروازه CP در روز 12 پس از ایمن سازی می‌شود. درمان با آنتاگونیست A2AAR، KW6002، یا کاهش کانونی CP-A2AARs، قاچاق سلول‌های T را در سراسر CP کاهش داد و آسیب شناسی EAE را کاهش داد. در اپیتلیوم CP کشت شده، فعال سازی A2AAR نفوذپذیری CP را افزایش داد و مهاجرت لنفوسیت را تسهیل کرد.
 

ARs در بیماری‌های قلبی عروقی و متابولیک
آدنوزین نقش چندوجهی در عملکرد قلب و عروق ایفا می‌کند و به عنوان یک تنظیم کننده عمل می‌کند که فرآیندهای مختلف را به خوبی تنظیم می‌کند. این به حفظ یک حالت انرژی سلولی متعادل کمک می‌کند و توانایی سلول‌ها را برای مقاومت در برابر استرس و آسیب افزایش می‌دهد. آدنوزین از طریق فعل و انفعالات با تمام زیرگروه‌های گیرنده خود، بر هر جنبه کلیدی عملکرد قلبی عروقی تأثیر می‌گذارد. این شامل تنظیم ضربان قلب و انقباض، کنترل هدایت تکانه‌های الکتریکی در قلب، تعدیل کنترل خودکار قلب، اطمینان از جریان خون کرونر کافی، شرکت در رشد قلبی عروقی و فرآیندهای بازسازی، و محافظت از قلب و عروق خونی در برابر توهین‌های مضر است. علاوه بر این، AR ها می‌توانند بر هموستاز گلوکز و لیپید تأثیر بگذارند. بنابراین، آگونیست‌ها و آنتاگونیست‌های ARs به عنوان درمان‌های بالقوه برای تصلب شرایین، دیابت، چاقی، و بیماری کبد چرب غیر الکلی در مطالعات پیش بالینی و بالینی مورد بررسی قرار گرفته‌اند.
 

ARs در التهاب و خودایمنی
آدنوزین کنترل قابل توجهی بر روند التهابی اعمال می‌کند. اثرات تنظیم‌کننده ایمنی آدنوزین و گیرنده‌های آن، که عمدتاً ماهیت ضدالتهابی دارند، به یک عملکرد کلی محافظتی از بافت کمک می‌کنند. تمام سلول‌های ایمنی سیستم ذاتی چهار زیرگروه AR را بیان می‌کنند. هنگامی که ARs A2A، A2B و A3 در ماکروفاژها فعال می‌شوند، تولید واسطه‌های پیش‌التهابی مختلف را محدود می‌کنند و در عین حال باعث آزادسازی مواد ضدالتهابی می‌شوند. آدنوزین همچنین نقش تنظیم کننده‌ای در سلول‌های دندریتیک (DCs) ایفا می‌کند، با A2AAR ها سیتوکین‌های پیش التهابی را کاهش می‌دهند. در ماست سل‌ها، A2BAR ها باعث دگرانولاسیون می‌شوند، در حالی که A3AR ها خواص ضد التهابی دارند. نوتروفیل‌ها هر چهار AR را بیان می‌کنند: فعال شدن AR های A1 و A3 باعث کموتاکسی و فاگوسیتوز می‌شود، در حالی که AR های A2A و A2B قاچاق نوتروفیل و عملکردهای موثر را مهار می‌کنند. آدنوزین که توسط Tregs تنظیمی تولید می‌شود، از طریق تحریک A2AARs، فعال‌سازی NF-kB را در سلول‌های فاکتور T کاهش می‌دهد. علاوه بر این، آدنوزین عملکرد سلول‌های B را تعدیل می‌کند و هر چهار زیرگروه گیرنده بیان می‌شوند.
 

AR در سرطان
ایمونوتراپی با به کارگیری توانایی سیستم ایمنی برای هدف قرار دادن و از بین بردن سلول‌های سرطانی به روشی خاص، درمان سرطان را متحول کرده است. ریزمحیط تومور (TME) می‌تواند هیپوکسی داخل توموری گذرا یا مزمن را تجربه کند که منجر به تغییرات متابولیک و تجمع آدنوزین ناشی از ATP به واسطه CD39/CD73 می‌شود. این تجمع باعث سرکوب وابسته به AR A2A/A2B مکانیسم‌های دفاعی ایمنی میزبان می‌شود، از جمله جذب و تمایز سلول‌های Treg و مهار سلول‌های ایمنی مؤثر مانند سلول‌های T، سلول‌های NK، ماکروفاژها و DCs. به همین دلیل، آدنوزین و گیرنده‌های آن یکی از مکانیسم‌های اصلی را نشان می‌دهند که از طریق آن سلول‌های تومور از نظارت ایمنی فرار می‌کنند. علاوه بر این، آدنوزین نه تنها بر پاسخ‌های سلول‌های ایمنی به سلول‌های سرطانی تأثیر می‌گذارد، بلکه بر رگ‌زایی تومور، لنفانژیوژنز، ترومبوز مرتبط با سرطان و پرفیوژن تومور نیز تأثیر می‌گذارد. 
آدنوزین، چهار زیرگروه گیرنده آن و آنزیم‌های متابولیزه کننده آن همچنان موضوع تحقیقات فشرده با هدف رسیدگی به بیماری‌های متعدد هستند. در طول پنج سال گذشته، پیشرفت قابل توجهی در درک مکانیسم‌های زیربنایی تعدیل با واسطه آدنوزین عملکردهای فیزیولوژیکی حیاتی و نقش آن‌ها در شرایط بیماری حاصل شده است. با توجه به دخالت گسترده آدنوزین در بدن، پیشرفت‌های قابل توجهی در زمینه‌های مختلف صورت گرفته است که در آن مدولاسیون ARs راه‌های درمانی بالقوه ای را ارائه می‌دهد. این زمینه‌ها شامل اختلالات CNS، شرایط قلبی عروقی و متابولیک، بیماری‌های مبتنی بر التهاب و سرطان است. با این حال، ماهیت همه جا حاضر آدنوزین چالش‌هایی را در ترجمه داروهای دارای تعامل AR به عمل بالینی ایجاد کرده است.
پایان مطلب/.