به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، Licochalcone A (Lico-A) یک ترکیب فلاونوئیدی است که از ریشه گونه Glycyrrhiza، گیاهی که معمولا در طب سنتی چینی استفاده می‌شود، به دست می‌آید. در حالی که گونه Glycyrrhiza به دلیل ترکیبات فعال خود در درمان بیماری‌های مختلف مانند سرطان، چاقی و بیماری‌های پوستی امیدوارکننده بوده است، بررسی اثرات لیکوکالکون A بر سیستم عصبی مرکزی و کاربرد بالقوه آن در درمان بیماری آلزایمر (AD) به دست آمده است. 
Licochalcone A: یک ترکیب طبیعی با سمت چند هدف
روند زوال شناختی ارتباط نزدیکی با پیری انسان دارد و یکی از ویژگی‌های آن است. علاوه بر این، پیری توسط سیستم‌های مختلفی در بدن مانند سیستم عصبی، سیستم ایمنی و سیستم متابولیک تنظیم می‌شود. گیاهان دارویی و عصاره‌های آن‌ها قرن‌ها است که به‌طور گسترده مورد استفاده قرار می‌گیرند، زیرا آن‌ها به عنوان منبعی برای توسعه عوامل ایمن و مؤثر برای درمان طیف گسترده‌ای از بیماری‌ها، از جمله بیماری‌های عصبی، نویدبخش هستند. در میان این ترکیبات طبیعی، به دلیل پتانسیل دارویی قابل توجهی که دارند، توجه خاصی به آنتی اکسیدان‌ها یا پاک کننده‌های رادیکال آزاد شده است. شیرین بیان ( گونه Glycyrrhiza )، یک گیاه چینی که در فارماکوپه چینی و فهرست مواد گیاهی ذکر شده است، به طور سنتی برای اهداف تغذیه‌ای و دارویی استفاده می‌شود. در حال حاضر، ریشه شیرین بیان یکی از گیاهان دارویی است که برای درمان بیماری‌های مختلف مانند عفونت میکروبی، التهاب و سرطان تجویز می‌شود. Licochalcone A نوعی ترکیب فلاونوئیدی است که در عصاره ریشه گیاهان شیرین بیان یافت می‌شود، با ساختار کالکون مشخصه (3-dimethylallyl-4,4'-dihydroxy-6-methoxychalcone). به عنوان رنگ خوراکی و در صنعت تنباکو استفاده می‌شود. از نظر شیمیایی، Lico-A یک کتون دو فنولی غیراشباع α، β است که با دو گروه هیدروکسیل فنلی، یک بخش متوکسی و یک زنجیره جانبی ایزوپرنوئید جایگزین شده است.
لیکوکالکون A در برابر از دست دادن شناختی مرتبط با دیابت
AD، چاقی و دیابت نوع 2 (T2DM) چندین عامل خطر مشترک دارند، از جمله سن بالا، عدم تحرک بدنی، فشار خون بالا، دیس لیپیدمی و استعداد ژنتیکی. با درک این مکانیسم‌های رایج، می‌توانیم افرادی را که ممکن است در معرض خطر بالاتر ابتلا به «دیابت» باشند، شناسایی کنیم، وضعیتی که دیابت دیابت را با زوال شناختی ترکیب می‌کند. مقاومت به انسولین، یکی از مشخصه‌های کلیدی T2DM، با اختلال در عملکرد مغز و افزایش خطر ابتلا به AD مرتبط است. در واقع، انسولین نقش مهمی در مغز ایفا می‌کند و شکل‌گیری حافظه، شکل‌پذیری سیناپسی و بقای نورون‌ها را تسهیل می‌کند. از این رو، تعجب آور نیست که اختلال در مسیرهای سیگنال دهی انسولین مغز می‌تواند منجر به زوال شناختی و تخریب عصبی شود. در این خط نشان داده شده است که اثرات فیزیولوژیکی انسولین در درجه اول از طریق فعال سازی مسیر IRS-2/PI3K/AKT حاصل می‌شود. IRS-2 به عنوان یکی از چندین نوع متمایز خانواده بستر گیرنده انسولین (IR) است. بیان فراوانی در کبد نشان می‌دهد و نقش مهمی در افزایش سنتز گلیکوژن کبدی دارد و در عین حال تولید گلوکز کبدی را مهار می‌کند. 
لیکوکالکون A به عنوان یک مهارکننده PTP1B
پروتئین کینازها و فسفاتازها خانواده ای از آنزیم‌ها هستند که از طریق واکنش‌های فسفوریلاسیون و دفسفوریلاسیون در تنظیم عملکردهای ضروری سلولی شرکت می‌کنند. در میان پروتئین تیروزین فسفاتازها (PTPs)، پروتئین تیروزین فسفاتاز 1B (PTP1B) به دلیل نقش حیاتی آن در DMT2 و چاقی بسیار مورد توجه قرار گرفته است زیرا به عنوان یک تنظیم کننده منفی مسیرهای سیگنال دهی انسولین و لپتین عمل می‌کند. افزایش فعالیت PTP1B همچنین با سیگنال‌دهی عصبی معیوب انسولین و لپتین همراه است، و این مسیرها در AD تغییر می‌کنند. شناخته شده است که فعال شدن IR هیپوکامپ کلید تضمین عملکرد شناختی خوب در جوندگان است. 
لیکوکالکون A به عنوان یک ترکیب ضد التهابی
به طور گسترده شناخته شده است که فرآیند التهاب عصبی مزمن یکی از ویژگی‌های مهم AD است. میکروگلیاها سلول‌های ایمنی اولیه در مغز هستند و به نظر می‌رسد که در AD به عنوان یک شمشیر دو لبه عمل می‌کنند. از یک طرف، آن‌ها پلاک‌های βA را فاگوسیتوز و پاک می‌کنند و بقای نورون‌ها را تقویت می‌کنند. از سوی دیگر، فعال سازی طولانی مدت میکروگلیال می‌تواند منجر به التهاب مزمن عصبی شود و آسیب عصبی را تشدید کند. فعال شدن میکروگلیا در پاسخ به پلاک‌های βA به خوبی ثابت شده است و نشان داده شده است که الیگومرهای βA با فعال شدن مستقیم میکروگلیا در کشت‌های میکروگلیال اولیه عمل می‌کنند. در پس از میلاد، میکروگلیا اغلب در حالت فعال دیده می‌شود و سیتوکین‌های پیش‌التهابی، کموکاین‌ها و گونه‌های اکسیژن فعال (ROS) را آزاد می‌کند که به سمیت عصبی کمک می‌کند. در واقع، میکروگلیاهای فعال در کاهش شناختی در AD از طریق از دست دادن سیناپس‌ها و ترشح پایدار سیتوکین‌های نوروتوکسیک، از جمله TNF-α و IL-1β نقش دارند. به طور خاص، TNF-α با تسهیل فسفوریلاسیون IRS1 از طریق فعال سازی JNK، نقش اساسی در کاهش شناختی ایفا می‌کند و در نتیجه IR را در نورون‌های هیپوکامپ تعدیل یا مهار می‌کند.
لیکوکالکون A به عنوان یک ترکیب آنتی اکسیدانی
Nrf2 به عنوان یک حسگر آنتی اکسیدانی اهمیت زیادی دارد و به عنوان یک فاکتور رونویسی کلیدی برای کاهش بیماری‌های مرتبط با استرس اکسیداتیو و التهاب عمل می‌کند. در شرایط فیزیولوژیکی نرمال، Nrf2 محدود به سیتوپلاسم باقی می‌ماند و توسط پروتئین سرکوب‌کننده‌اش، پروتئین مرتبط با ECH 1 شبه کلچ (Keap1) محدود می‌شود. با این حال، هنگامی که با استرس اکسیداتیو مواجه می‌شوید، Nrf2 سیتوزولی به درون هسته جابه‌جا می‌شود، جایی که به عناصر پاسخ آنتی‌اکسیدانی (AREs) موجود در مناطق پروموتر ژن‌های هدف متصل می‌شود. این رویداد اتصال، فرآیند رونویسی را آغاز می‌کند و منجر به بیان بعدی آنزیم‌های آنتی اکسیدانی مانند هم اکسیژناز-1 (HO-1)، NAD(P)H کینون دهیدروژناز 1 (NQO1) و گلوتامات سیستئین لیگاز (GCL) می‌شود. 
لیکوکالکون A به عنوان مهارکننده آمیلوئید
AD با حضور پلاک‌های βA مشخص می‌شود که به عنوان نشانگرهای هیستوپاتولوژیک عمل می‌کنند. این پلاک‌ها در مغز به دلیل تا کردن و خود پیوندی پروتئین آمیلوئید ایجاد می‌شوند و در نتیجه الیگومرها و فیبریل‌های βA گذرا تشکیل می‌شوند. پپتیدهای βA اشتباه تا شده، شامل 39 تا 43 اسید آمینه، خود به خود جمع می‌شوند تا پروتوفیبریل‌های βA را تشکیل دهند. به طور قابل‌توجه، پروتوفیبریل βA (1-42)، که توسط تا کردن و تجمع نادرست قطعات βA (1-42) ایجاد می‌شود، سریع‌تر تجمع می‌یابد و دارای سمیت عصبی افزایش یافته است، و نقش مهمی در فرآیند تشکیل پلاک آمیلوئید ایفا می‌کند.
لیکوکالکون A به عنوان یک مهار کننده استیل کولین استراز و تقویت کننده حافظه
یک رویکرد درمانی در AD شامل توسعه مهارکننده‌های استیل کولین استراز (AchE) بر اساس فرضیه کولینرژیکی است که توسط دیویس و مالونی در سال 1976 فرموله شد. یکی از ویژگی‌های قابل توجه سیناپس‌های عصبی در بیماران مبتلا به AD، کاهش سطح انتقال دهنده عصبی استیل کولین (ACh) همراه با کاهش فعالیت کولین استیل ترانسفراز (ChAT) است. ACH از طریق اگزوسیتوز نورون پیش سیناپسی پس از دپلاریزاسیون، اتصال به گیرنده‌های نیکوتین یا موسکارینی روی نورون‌های پس سیناپسی و تسهیل انتقال عصبی به سیناپس‌ها آزاد می‌شود. AChE آنزیمی است که مسئول هیدرولیز ACh در سیناپس‌ها، تبدیل آن به کولین و اسید استیک است و در نتیجه انتقال عصبی کولینرژیک را غیرفعال می‌کند. یک استراتژی محبوب برای درمان AD شامل مهار AChE برای جلوگیری از کاهش سطح ACH در بیماران است.
کاربرد بالینی فعلی Licochalcone A
داده‌های بالینی نشان داد که Lico-A اثرات چند هدفی را نشان می‌دهد که به چندین مکانیسم کلیدی پاتوژنز AD، از جمله اختلال عملکرد سیناپسی، التهاب عصبی، استرس اکسیداتیو و تجمع آمیلوئید اشاره می‌کند. فعالیت‌های زیستی متنوع آن یک رویکرد چند وجهی برای مبارزه با آسیب‌شناسی مولکولی ناهمگن این بیماری پیچیده عصبی ارائه می‌کند. تحقیقات بیشتر در مورد Lico-A وعده می‌دهد که پتانسیل درمانی آن برای درمان AD روشن شود. با این حال، متاسفانه، هیچ مطالعه بالینی شامل درمان سیستمیک بیماری‌ها با Lico-A در حال حاضر انجام نمی‌شود. برخی از موانع کلیدی توسعه بالینی Lico-A شامل داده‌های ناکافی در مورد فارماکوکینتیک، فراهمی زیستی، دوز و ایمنی/سمیت با تجویز سیستمیک است. 
داده‌های پیش بالینی نشان داده‌اند که Lico-A اثرات محافظت کننده عصبی و افزایش شناختی را در زمینه AD نشان می‌دهد. مکانیسم‌های چند عملکردی آن شامل تنظیم تکثیر سلول‌های T و B، مهار تجمع βA، مهار AChE، و ایجاد محافظت عصبی از طریق اثرات آنتی‌اکسیدانی و ضد التهابی است. علاوه بر این، توانایی آن برای نفوذ به سد خونی مغزی (BBB) و پتانسیل آن برای درمان ترکیبی، آن را به یک هدف هیجان انگیز برای تحقیقات آینده تبدیل می‌کند. Lico-A به عنوان یک ترکیب طبیعی برای درمان AD نوید قابل توجهی دارد و به طور بالقوه به بهبود کیفیت زندگی افراد مبتلا به این بیماری ویرانگر کمک می‌کند. 
پایان مطلب/