به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، آستروسیت‌ها، زیرگروه گلیال اصلی سیستم عصبی، واسطه چندین کار مهم در مغز هستند، از جمله پاکسازی انتقال دهنده‌های عصبی اضافی در سیناپس‌ها، تامین مواد مغذی متابولیک به نورون‌ها و کنترل سد خونی مغزی. علاوه بر این عملکردهای به خوبی تثبیت شده، اخیراً مشخص شده که آستروسیت‌ها همچنین باعث التهاب عصبی می‌شوند که این می‌تواند باعث آسیب بافتی قابل توجهی شده و منجر به تغییر در رفتار حیوانات شود. اما مکانیسم‌های مولکولی کنترل کننده واکنش آستروسیت‌ها و ارتباط آن‌ها با نقاط پایانی التهاب عصبی پیچیده و ناشناخته بوده است. مورالی پراکریا، دکترا، استاد فارماکولوژی و پزشکی ماگرشتات در بخش آلرژی و ایمنی شناسی و نویسنده ارشد این مطالعه گفت: علیرغم فراوانی آستروسیت‌ها و ماهیت گسترده التهاب عصبی، اطلاعات کمی در مورد نقاط بازرسی مولکولی که التهاب مغز با واسطه آستروسیت‌ها را کنترل می‌کنند، وجود دارد.

آستروسیت‌ها

استروسیت‌ها فراوان‌ترین نوع سلول‌های گلیال هستند و طیف وسیعی از عملکردها را در مغز سالم تنظیم می‌کنند، از جمله حفظ غلظت بهینه یون‌ها و انتقال‌دهنده‌های عصبی در فضای خارج سلولی، تقویت رشد عصبی و سیناپس‌ها و تسهیل متابولیسم عصبی. با این حال، در برخی موارد، آستروسیت‌ها می‌توانند مستقیماً با انجام یک تبدیل واکنشی که در آن بسیاری از عملکردهای نوروتروفیک خود را از دست می‌دهند و در عوض سیتوکین‌ها، کموکاین‌ها و فاکتورهای رشد را برای افزایش التهاب مغز ترشح کنند و به آسیب مغزی کمک کنند. به عنوان مثال، در افسردگی، یک مشکل جهانی مهم با علل و مکانیسم‌های مختلف، آستروسیت‌ها پیشنهاد شده‌اند که مستقیماً به تغییرات رفتاری مشاهده‌شده کمک کنند، و به‌ویژه، مطالعات حیوانی نشان داده‌اند که التهاب اغراق‌آمیز مغز ناشی از آستروسیت‌ها می‌تواند منجر به افسردگی شود. اما در این خصوص یعنی درک ما از مکانیسم‌های مولکولی و آبشارهای سیگنال‌دهی سلولی که واکنش‌پذیری آستروسیت‌ها و التهاب مغز با واسطه آستروسیت‌ها را کنترل می‌کنند، هنوز ناشناخته است.

افسردگی محیطی ناشی از التهاب

یک نوع فرعی از افسردگی با پیوندهای واضح با سیستم ایمنی محیطی، افسردگی ناشی از التهاب شدید محیطی است. در این شکل از افسردگی، فعال شدن شدید سیستم ایمنی محیطی، که می‌تواند در طول عفونت‌ها یا در بیماری‌هایی که باعث التهاب سیستمیک مانند مولتیپل اسکلروزیس یا آرتریت روماتوئید می‌شوند، رخ دهد، بنابراین همین اختلال می‌تواند منجر به علائم خستگی، آنه‎دونیا (ناتوانی در تجربه لذت) شود. تصور می‌شود که این رفتارهای انگیزشی افسرده حداقل تا حدی از سلول‌های ایمنی فعال و سیتوکین‌ها از جمله اینترفرون α (IFNα) و فاکتور نکروز تومور α (TNFα) ناشی می‌شوند. مطالعات نشان داده‌اند که تزریق عمدی این سیتوکین‌ها و سایر سیتوکین‌ها در افراد می‌تواند باعث ایجاد احساس خستگی و درماندگی شود. آستروسیت‌ها به سرعت (در عرض چند ساعت) به التهاب محیطی واکنش نشان می‌دهند و نشان داده شده است که مسدود کردن فعال شدن آستروسیت با آنتاگونیست‌های آستروسیتی با طیف وسیع، رفتارهای افسردگی مانند را در موش‌ها به دنبال یک محرک التهابی محیطی بهبود می‌بخشد. با این حال، مسیرهای سیگنال دهی ویژه آستروسیتی فعال شده توسط التهاب محیطی نامشخص است، و به ویژه، نقش بالقوه سیگنال دهی Ca2+، که واسطه بسیاری از عملکردهای حیاتی سلولی در آستروسیت‌ها است، به طور مستقیم در علت افسردگی بررسی نشده است.

اهمیت Ca2+ و کانال کلسیمی  ORAI1 در عملکرد آستروسیت‌ها

فعالیت آستروسیت در درجه اول با افزایش غلظت‌های Ca2 داخل سلولی تنظیم می شود. تحریک گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی یا فاکتور رشد روی آستروسیت‌ها، Ca2+ را از ذخایر درون سلولی بسیج می‌کند و سیگنال‌های Ca2+ را که با امواج یا نوسانات مشخصی استخراج می‌کند. این سیگنال‌های Ca2+ نقش مهمی در عملکردهای مختلف آستروسیت از جمله تمایز، تکثیر، رونویسی ژن و اگزوسیتوز ایفا می‌کنند. شواهد فزاینده نشان می‌دهد که سیگنال‌دهی نابجای Ca2+ در آستروسیت‌ها نه تنها به عنوان یک علامت مشخص عمل می‌کند، بلکه به عنوان یک واسطه التهاب عصبی نیز عمل می‌کند. افزایش سیگنال‌های Ca2+ ارتباط تنگاتنگی با آستروسیت‌های فعال دارد و در پاسخ به تحریک پذیری عصبی، پلاک‌های آمیلوئید، ایسکمی و آسیب بافتی مشاهده می‌شود. جالب توجه است، مطالعات نشان داده‌اند که مهار سیگنال‌دهی Ca2+ آستروسیت در مدل‌های حیوانی آسیب مغزی یا تشنج، پیامدهای بیماری را بهبود می‌بخشد. با این حال، شکاف‌های قابل توجهی در درک ما از نحوه ارتباط سیگنالینگ Ca2+ آستروسیت با التهاب عصبی وجود دارد. در همین راستا آزمایشگاه Prakriya مشخص کرد که یک کانال کلسیمی، ORAI1، نقش کلیدی در کنترل واکنش آستروسیت‌ها و توانایی آنها برای تولید و آزادسازی واسطه‌های التهابی ایفا می‌کند. از آنجایی که فعالیت آستروسیت‌ها توسط کلسیم درون سلولی تنظیم می‌شود، محققان ابتدا موش‌هایی را بدون ژن ORAI1 پرورش دادند که نشان داده شده است سیگنال دهی کلسیم را در بسیاری از سلول‌های پستانداران از جمله سلول‌های ایمنی و میکروگلیا کنترل می‌کند. بر اساس این مطالعه، موش‌های فاقد ORAI1 در آستروسیت‌ها قادر به تولید و آزادسازی مؤثر سایتوکاین‌های التهابی نبودند. این مطالعه همچنین نشان داد که در غیاب سیگنال دهی ORAI1، متابولیسم سلولی مرتبط با گلیکولیز و مسیرهای میتوکندری کاهش می‌یابد. پراکریا و همکارانش مشاهده کردند که موش‌های فاقد ORAI1 در آستروسیت‌ها، در پاسخ به تزریق باکتری‌های ایجادکننده التهاب، التهاب مغزی بالایی را نشان نمی‌دهند. پراکریا گفت: «به این ترتیب، ORAI1 چندین فرآیند سلولی مرتبط با هم را تنظیم می‌کند که باعث التهاب در مغز می‌شود.

ارتباط میان ORAI1 با افسردگی رفتاری

بر اساس این مطالعه، نکته مهم این است که موش‌های ناک اوت آستروسیت ORAI1 در برابر افسردگی رفتاری مرتبط با التهاب محافظت می‌شوند. به خوبی ثابت شده است که افرادی که از التهاب محیطی شدید ناشی از عفونت یا جراحی بزرگ رنج می‌برند، پس از آن علائمی شبیه افسردگی نشان می‌دهند. بنابراین ما پرسیدیم، "سهم فعال شدن آستروسیت و سیگنال دهی کلسیم آستروسیت برای این افسردگی رفتاری چیست؟ پراکریا، که همچنین یکی از اعضای مرکز جامع سرطان رابرت اچ. لوری در دانشگاه نورث وسترن است، گفت. "این برای این زمینه جدید است زیرا نقش سیگنال دهی کلسیم آستروسیت در کنترل التهاب مغز واقعاً کشف نشده است."

ارتباط میان التهاب مغز و افسردگی

Prakriya افزود: این یافته‌ها تایید می‌کند که ORAI1 نقش مهمی در تنظیم التهاب مغز ایفا می‌کند. از آنجا که التهاب عصبی یک ویژگی مشترک بسیاری از بیماری‌های عصبی است، نتایج ممکن است به تلاش برای توسعه انواع جدیدی از درمان‌ها برای کاهش التهاب عصبی کمک کند. مایکلا نواکوویچ، دکتری، فارغ‌التحصیل اخیر از برنامه علوم اعصاب بین بخشی دانشگاه نورث وسترن (NUIN) و اولین نویسنده این مطالعه.می‌گوید: «وقتی به رفتارهای نشان‌دهنده علائم افسردگی پس از چالش التهابی نگاه کردیم، متوجه شدیم که موش‌های نوع طبیعی رفتارهای تثبیت‌شده‌ای شبیه افسردگی از خود نشان می‌دهند.  اما وقتی به موش‌های حذفی ORAI1 مخصوص آستروسیت نگاه کردیم، متوجه شدیم که آنها محافظت شده‌اند. این اثر آستروسیت ORAI1 مختص پاسخ‌های رفتاری انگیزشی در موش‌ها پس از محرک التهابی بود. سایر عملکردهای شناختی در موش‌های حذفی آستروسیت‌ها بی‌تأثیر بودند. در مجموع، این نتایج نشان می‌دهد که آستروسیت Orai1 را به عنوان هدف بالقوه برای تعدیل التهاب و افسردگی مغز برانگیخته با التهاب شناسایی می‌کند.

پایان مطلب/.