به گزارش پایگاه اصلاع رسانی بنیان، محققان کشف کرده‌اند که جهش‌های مختلف در تومورها باعث کاهش اثربخشی درمان‌های ایمونوتراپی می‌شوند. این ناهمگونی داخل توموری مانع توانایی سیستم ایمنی بدن در تشخیص و مبارزه با سلول‌های سرطانی می‌شود. همان طور که گفته شد، یک مطالعه جدید روشن کرده است که چرا ایمونوتراپی همیشه در انواع خاصی از سرطان کار نمی‌کند. این مطالعه به رهبری محققان در موسسه بیوانفورماتیک اروپایی EMBL (EMBL-EBI)، آزمایشگاه هاربر Cold Spring (CSHL) و انستیتوی فناوری ماساچوست (MIT)، می‌گوید که چرا برخی از تومورها نسبت به درمان بازرسی ایمنی (ICB) بی پاسخ باقی می‌مانند، یک درمان تصویب شده که از سیستم ایمنی بدن برای حمله و از بین بردن سلول‌های سرطانی استفاده می‌کند.

ICB

مهارکننده بازرسی ایمنی نوعی از ایمنی‌درمانی سرطان است که بازرسی ایمنی را هدف قرار می‌دهد که کارش تنظیم و کنترل دستگاه ایمنی است. برخی یاخته‌های سرطانی می‌توانند با تحریک این فرایند، خود را از حمله دستگاه ایمنی مصون کنند. ICB منظره درمانی را برای بیماران سرطانی تغییر داده است. نرخ پاسخ بین 15 تا 60 درصد متغیر است، اما هنوز مشخص نیست که چرا برخی از بیماران پاسخ نمی‌دهند. درک آنچه در سطح سلولی اتفاق می‌افتد می‌تواند به پزشکان کمک کند تا پیش بینی کنند که بیماران احتمالاً پاسخ می‌دهند و تصمیمات درمانی را راهنمایی می‌کنند. ICB شناخته شده است که در تومورهای نقص در ترمیم عدم تطابق DNA (MMRD) مؤثر است، اما هنوز هم فقط نیمی از تومورهای MMRD به ICB پاسخ می‌دهند و در بین پاسخ دهندگان، بسیاری متأسفانه عود می‌کنند. پروتئین‌های ترمیم ناهماهنگی (MMR) سیستمی در درون تمام سلول‌های سالم و طبیعی برای رفع اشتباهات در ماده ژنتیکی (DNA) ما هستند. این سیستم از پروتئین‌های مختلفی تشکیل شده است و چهار پروتئین رایج آن MSH2، MSH6، MLH1 و PMS2 نامیده می‌شود. این مطالعه به مکانیسم‌های پیچیده پاسخ به ICB در بیماران مبتلا به تومورهای MMRD می پردازد. عملکرد ICB با مسدود کردن یک بازرسی ایمنی معنا پیدا می‌کند، سیگنالی که توسط سلول‌های سرطانی مورد استفاده قرار می‌گیرد تا سیستم ایمنی بدن را از تشخیص تومور از طریق تعداد زیادی جهش در این سلول‌های سرطانی متوقف کند چنین جهش‌هایی می‌تواند به عنوان نشانه‌هایی باشد که سیستم ایمنی بدن را قادر به شناسایی و مبارزه با تومور می‌کند. در زمینه ICB، سیگنال‌های جهش ضعیف تر منجر به کاهش پاسخ به درمان می‌شوند زیرا سیستم ایمنی بدن زمان  بیشتر و کار سخت تری برای پیدا کردن سلول‌های سرطانی پیدا می‌کند. یافته‌های این مطالعه، که در مجله Nature Genetics منتشر شده است، نقش محوری را که در این فرآیند توسط ناهمگونی داخل توموری بازی می‌شود، برجسته می‌کند. تایلر جکس، استاد مؤسسه كوچ در MIT گفت: " این یك كار مهم است كه بینش جدیدی در مورد عواملی كه پاسخ ایمنی در برابر سرطان را کنترل می‌كنند، ارائه می‌دهد و اینکه چرا برخی از تومورها نمی‌توانند به روش‌های درمانی تحریک كننده پاسخ دهند." ایزیدرو کورتس، رهبر گروه تحقیقاتی در EMBL-EBI توضیح داد: "یکی از راه‌های  تصویر کردن این فرآیند، تصور جمعیتی است که هر شخص در حال نگه داشتن یک چراغ قوه زرد است. اگر همه چراغ قوه خود را روشن کنند، پرتوی نور زرد را می‌توان از دور دید. به طور مشابه، هرچه سلول‌های بیشتری با همان جهش در یک تومور، سیگنال قوی‌تر ارسال کنند، احتمال بیشتری برای داشتن پاسخ ایمنی خواهیم داشت. با این حال، اگر هر فرد در جمعیت دارای چراغ قوه با رنگی متفاوت باشد، نوری که از جمعیت سرچشمه می‌گیرد کمتر واضح است و سیگنال گم می‌شود. به همین ترتیب، اگر سلول‌های سرطانی جهش‌های مختلفی داشته باشند، ساخت سیگنال سخت‌تر است و سیستم ایمنی بدن تحریک نمی‌شود، بنابراین ICB کار نمی‌کند. "

درک پاسخ ایمونوتراپی

ICB اثربخشی قابل توجهی در تومورها با تعداد زیاد جهش نشان داده است، به ویژه، این در مورد تومورهای دارای نئوآنتی‌ژن‌های کلونال صدق می‌کند. نئوآنتی‌ژن‌های کلونال زمانی رخ می‌دهد که جهش‌های یکسان در تمام سلول‌های یک تومور وجود داشته باشد. با وجود این، کمتر از نیمی از تومورهای MMRD پاسخ‌های طولانی مدت به ICB را نشان می‌دهند و در بهینه سازی درمان یک چالش مهم است. این مطالعه مکانیسم‌های مولکولی را ایجاد می‌کند که باعث مقاومت در برابر ICB در تومورهای MMRD می‌شود و نشان می‌دهد که ناهمگونی داخل توموری، طیف گسترده‌ای از جهش‌ها در تومور گسترش می‌یابد، پاسخ ایمنی را کاهش می‌دهد و منجر به کاهش اثربخشی درمان ICB می‌شود. پیتر وستكوت، استادیار آزمایشگاه هاربر Cold Spring، محقق سابق پس از دکترا در MIT گفت: " هدف ما کشف راز این بود که چرا برخی از تومورها که باید به ایمونوتراپی پاسخ دهند، این کار را نمی‌کنند." وستکات در رابطه با تومورهای مورد مطالعه خود گفت:"هیچ شکی نیست که این تومورها MMRD هستند، اما آن‌ها پاسخ نمی‌دهند. این یک نتیجه منفی بسیار جالب است. با مطالعه مکانیسم‌های این مقاومت، می‌توانیم راه را برای توسعه استراتژی‌های درمانی مؤثرتر و شخصی‌تر هموار کنیم. "

بهبود شیوه‌های  بالینی

یافته‌های این مطالعه ابزاری برای شناسایی اینکه بیماران احتمالاً از درمان ICB بهره مند می‌شوند، نیاز به رویکردهای درمانی شخصی را نشان می‌دهد. محققان در تحقیقات خود از مدل‌های موشی استفاده کردند تا نشان دهند که غیرفعال کردن MMR برای بهبود پاسخگویی بیمار به ICB کافی نیست. کورتس افزود: "درک ما از سرطان همیشه در حال بهبود است و این به نتایج بهتر در بیمار تبدیل می‌شود." وی گفت: "میزان بقا به دنبال تشخیص سرطان در بیست سال گذشته به لطف تحقیقات پیشرفته و مطالعات بالینی به طور قابل توجهی بهبود یافته است. ما می‌دانیم که سرطان هر بیمار متفاوت است و به یک رویکرد متناسب نیاز دارد. داروهای شخصی باید تحقیقات جدیدی را در نظر بگیرند که به ما کمک می‌کند تا درک کنیم که چرا درمان سرطان برای برخی از بیماران کار می‌کند اما نه همه. "

دسترسی به داده‌های  بالینی

این مطالعه از مدل‌های پیش بالینی شامل مدل‌های موشی و خطوط سلولی و همچنین داده‌های کارآزمایی بالینی بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ و معده برای مطالعه و تجزیه و تحلیل پاسخ‌های تومور به ICB استفاده کرد. با استفاده از داده‌های بالینی، محققان مشاهده کردند که تومورهای روده بزرگ و معده با یک سیگنال جهش رقیق شده ناشی از ناهمگونی داخل توموری، حساسیت کاهش یافته به درمان ICB را نشان می‌دهد. این یافته همچنین نشان می‌دهد که شناسایی سطح قدرت سیگنال در تومورهای فردی می‌تواند به پیش بینی پاسخ بیمار به ICB در کلینیک کمک کند. ایزیدرو کورتس-کرییانو توضیح داد: "یکی از مهمترین چالش‌های این مطالعه، دسترسی به داده‌های کارآزمایی بالینی بود. این بار دیگر برجسته می‌کند که چقدر مهم است که داده‌های تحقیق از طریق مکانیسم‌های امن قابل دسترسی باشند، بنابراین می‌توان از آن برای کشف بینش‌های جدید و بهبود درک ما از بیماری استفاده کرد."

پایان مطلب./