به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیماری کرانیوسینوستوزیس گروهی از اختلالات جوش خوردن زودرس بخیه جمجمه است. ولی هنوز هویت سلول‌های بنیادی جمجمه (CSCs) که استئوبلاست‌های محرک فیوژن را در کرانیوسینوستوز تولید می‌کنند، به خوبی شناخته نشده است. بر اساس یک مطالعه پیش بالینی که توسط محققان Weill Cornell Medicine انجام شده است، محققان نشان دادند که در بیماری کرانیوسینوستوز، سلول‌های بنیادی استخوانی تازه کشف شده باعث جوش خوردن زودرس جمجمه می‌شود. در این مطالعه که در 20 سپتامبر در Nature منتشر شد، محققان آنچه را که در جمجمه موش‌ها با یکی از شایع‌ترین جهش‌های یافت شده در کرانیوسینوستوزیس انسانی اتفاق می‌افتد، با جزئیات بررسی کردند. آنها دریافتند که این جهش با القای تکثیر غیرطبیعی نوعی از سلول‌های بنیادی استخوان ساز - سلول‌های بنیادی DDR2+ - که قبلاً هرگز شرح داده نشده بود، باعث همجوشی زودرس جمجمه می‌شود.

اسکلت جمجمه و سلول‌های بنیادی استخوان ساز

استخوان از بخش‌های داخلی و خارجی پریوستال مجزا تشکیل شده است که هر کدام سهم مشخصی در فیزیولوژی استخوان دارند و هر کدام به دلیل جداسازی فیزیکی توسط قشر استخوان، حوضچه‌های جداگانه‌ای از سلول‌ها را حفظ می‌کنند. سلول‌های بنیادی اسکلتی که باعث ایجاد استئوبلاست‌های اندوستال می‌شود به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است. با این حال، هویت سلول‌های بنیادی پریوستال نامشخص است. به تازگی یک سلول بنیادی پریوستال (PSC) را شناسایی شده که در استخوان‌های بلند و کالواریوم موش‌ها وجود دارد، این سلول‌ها قابلیت چند توانی کلونال و خود نوسازی را از خود نشان داده اند و در راس یک سلسله مراتب تمایز قرار دارد. پروفایل رونویسی تک سلولی و حجیم انها نشان داد که PSC ها از سایر سلول‌های بنیادی اسکلتی و سلول‌های مزانشیمی بالغ متمایزهستند. در حالی که سایر سلول‌های بنیادی اسکلتی از طریق یک الگوی غضروفی اولیه با استفاده از مسیر درون غضروفی، استخوان را تشکیل می‌دهند، PSC ها از طریق یک مسیر مستقیم داخل غشایی، استخوان را تشکیل می‌دهند. PSCها ظرفیت تشکیل استخوان اندوکندرا را در پاسخ به آسیب را هم دارند. بنابراین توانایی PSCها برای ایجاد استئوبلاست‌های استخوان ساز منجر به اختلالات انتخابی در ساختار استخوان قشر و نقص در بهبود شکستگی می‌شود. نکته مهم اینجاست که یک سلول مشابه با PSCهای موش در پریوستوم انسان وجود دارد و این احتمال را افزایش می‌دهد که PSCها اهداف جذابی برای درمان دارویی و سلولی برای اختلالات اسکلتی هستند. شناسایی PSC ها همچنین شواهدی را ارائه می‌دهند که استخوان حاوی چندین سلول بنیادی است که هر کدام عملکردهای فیزیولوژیکی مشخصی دارند.

بیماری کرانیوسینوستوزیس

کرانیوسینوستوزیس از یکی از چندین جهش ژنی احتمالی ناشی می شود و در حدود یک نوزاد از هر 2500 نوزاد رخ می دهد. با محدود کردن رشد مغز، اگر با جراحی اصلاح نشود، می‌تواند منجر به رشد غیرطبیعی مغز شود. در موارد پیچیده، چندین عمل جراحی مورد نیاز است. کرانیوسینوستوز می تواند با یک ناهنجاری ژنتیکی زمینه ای (سندرمیک) یا به طور معمول غیر سندرمی همراه باشد. کشف عواملی که باعث ایجاد کرانیوسینوستوز غیر سندرمی می‌شوند، در تعیین علت پیوند زودرس بخیه‌ها اهمیت دارد. بخیه‌های جمجمه مفاصل فیبری هستند که شامل دو جبهه استخوان استخوانی نزدیک به هم هستند که با بافت مزانشیمی تکثیر شونده مداخله ای جدا می‌شوند. آنها مکان‌های اصلی مورفوژنز جمجمه را نشان می‌دهند و در هماهنگی نزدیک با مغز به سرعت در حال تکوین، رشد می‌کنند. آناتومی آنها به طور قابل ملاحظه ای در گونه‌های پستانداران و غیر پستانداران به خوبی حفظ شده است لازم به ذکر است که بخیه‌های جمجمه موش و انسان شبیه به هم هستند.

سلول بنیادی CTSK+

دکتر مت گرینبلات، نویسنده ارشد این مطالعه، استادیار پاتولوژی و پزشکی آزمایشگاهی در مرکز پزشکی نیویورک-پرسبیتریان/ویل کورنل گفت: اکنون می‌توانیم در مورد درمان کرانیوسینوستوز نه تنها با جراحی، بلکه با مسدود کردن فعالیت سلول‌های بنیادی غیرطبیعی فکر کنیم.  نویسنده ارشد دیگر این مطالعه، دکتر شاون دبنات، یکی از همکاران تحقیقاتی در آزمایشگاه گرینبلات بود. در مطالعه ای که در سال 2018 در نیچر منتشر شد، به همراه همکارانشان از کشف نوعی از سلول‌های بنیادی استخوان ساز را که آنها را سلول بنیادی CTSK+ نامیدند، خبردادند. از آنجایی که این نوع سلول در بالای جمجمه یا "کلواریوم" در موش‌ها وجود دارد، آنها مشکوک بودند که در ایجاد کرانیوسینوستوزیس نقش دارد.

در مطالعه جدید، آنها این امکان را توسط موش‌های مهندسی بررسی کردند که در آنها سلول‌های بنیادی CTSK+ فاقد یکی از ژن‌هایی هستند که از دست دادن عملکرد آن باعث کرانیوسینوستوزیس می‌شود. آنها انتظار داشتند که حذف ژن به نحوی این سلول‌های بنیادی جمجمه را وادار کند تا به استخوان سازی بیش از حد بروند. در واقع این استخوان جدید مواد منعطف و فیبری به نام بخیه‌ها را در جمجمه ترکیب می‌کند که به طور معمول به آن اجازه می‌دهد در نوزادان منبسط شود. دکتر دبنات گفت ما با شگفتی متوجه شدیم که به جای اینکه جهش در سلول‌های بنیادی CTSK+ منجر به فعال شدن این سلول‌های بنیادی شود تا صفحات استخوانی در جمجمه را همانطور که انتظار داشتیم به هم جوش دهند، مشاهده کردیم که جهش در سلول‌های بنیادی CTSK+ منجر به تخلیه این سلول‌های بنیادی در محل بخیه‌ها می‌شود. و هر چه تخلیه بیشتر باشد، جوش خوردن بخیه‌ها کامل تر می شود."

کشف و معرفی نقش مهم سلول بنیادی DDR2+

این یافته غیرمنتظره تیم را به این فرضیه سوق داد که نوع دیگری از سلول‌های بنیادی استخوان‌ساز باعث ایجاد جوش غیرطبیعی بخیه می‌شود. پس از آزمایش‌های بیشتر و تجزیه و تحلیل دقیق سلول‌های موجود در بخیه‌های همجوشی، آنها مقصر را شناسایی کردند: سلول بنیادی DDR2+، که سلول‌های دختر آن با استفاده از فرآیندی متفاوت از فرآیندی که توسط سلول‌های CTSK+ استفاده می‌شود، استخوان می‌سازند. این تیم دریافتند که سلول‌های بنیادی CTSK+ به طور معمول تولید سلول‌های بنیادی DDR2+ را سرکوب می‌کنند. اما جهش ژن کرانیوسینوستوز باعث از بین رفتن سلول‌های بنیادی CTSK+ می‌شود و به سلول‌های DDR2+ اجازه تکثیر غیر طبیعی می دهد. برای بررسی این سلول‌های بنیادی در بافت انسانی، این تیم با جراح کرانیوسینوستوزیس، دکتر کیتلین هافمن، متخصص نوروژنتیک، دکتر الیزابت راس، و دکتر دیوید پیزاپیا، متخصص نوروپاتولوژی، همگی در پزشکی ویل کورنل و مرکز پزشکی نیویورک-پرزبیتریان/ویل کورنل همکاری کردند.

حضور همزمان سلول‌های بنیادی DDR2+ و سلول‌های بنیادی CTSK+

محققان نسخه‌های انسانی سلول‌های بنیادی DDR2+ و سلول‌های بنیادی CTSK+ را در نمونه‌های کالواری(calvarial) حاصل از جراحی‌های کرانیوسینوستوز پیدا کردند که نشان‌دهنده ارتباط احتمالی بالینی یافته‌های آنها در موش است. این یافته‌ها نشان می‌دهد که تکثیر نامناسب سلول‌های بنیادی DDR2+ در کالواریوم، در نوزادان مبتلا به جهش‌های ژنی مرتبط با کرانیوسینوستوز، می‌تواند با سرکوب این جمعیت سلول‌های بنیادی، از طریق تقلید از روش‌هایی که سلول‌های بنیادی CTSK+ به طور معمول برای جلوگیری از گسترش سلول‌های بنیادی DDR2+ استفاده می کنند، درمان شود.

ترشح یک پروتئین فاکتور رشد به نام IGF-1

محققان دریافتند که سلول‌های بنیادی CTSK+ با ترشح یک پروتئین فاکتور رشد به نام IGF-1 و احتمالاً سایر پروتئین‌های تنظیم‌کننده به این سرکوب دست می‌یابند. دکتر سئویون بوک، نویسنده اول این مطالعه، محقق فوق دکترا در آزمایشگاه گرینبلات، گفت: «ما مشاهده کردیم که می‌توانیم تا حدی با تزریق IGF-1 روی کالواریوم از همجوشی جمجمه جلوگیری کنیم. دکتر گرینبلات گفت: "من می توانم تصور کنم که درمان‌های دارویی سرکوب کننده سلول‌های بنیادی DDR2+ همراه با مدیریت جراحی، اساساً برای محدود کردن تعداد جراحی‌های مورد نیاز یا افزایش نتایج استفاده می‌شود." علاوه بر تحقیقات درمان محور، او و همکارانش اکنون به دنبال سایر جمعیت های سلول‌های بنیادی استخوان ساز در جمجمه هستند.

در پایان دکتر گرینبلات گفت: «نتایج این کار پیچیدگی بسیار بیشتری را در جمجمه کشف کرده است، و ما گمان می‌کنیم که این پیچیدگی به این دو نوع سلول بنیادی ختم نمی‌شود».

پایان مطلب/.