به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، ایمنی محافظتی در برابر پاتوژن‌ها یا سرطان، با فعال شدن و گسترش کلونال سلول‌های T ساده و بی‌تکلف خاص آنتی‌ژن به سلول های T موثر ایجاد می‌شود. برای حفظ تکثیر سریع و عملکردهای مؤثر، سلول‌های T ساده متابولیسم ساکن خود را از طریق افزایش سطوح گلیکولیز هوازی، از طریق متابولیسم میتوکندری و فسفوریلاسیون اکسیداتیو، تولید انرژی و مولکول‌های سیگنال‌دهنده به متابولیسم آنابولیک تغییر می‌دهند. با این حال، اینکه چگونه نحوه گسترش مجدد متابولیک و تمایز سلول‌های T ، هدایت و تعریف می‌شود، هنوز مشخص نیست.

مطالعات اخیر نشان داد که تکثیر سلول‌های CD8+ T از طریق آنزیم میتوکندری ایزوسیترات دهیدروژناز 2 (IDH2) گلوتامین را کاهشی کربوکسیله می‌کنند. قابل ذکر است که حذف ژن کد کننده IDH2 به تکثیر سلول‌های T و عملکرد موثر آنها آسیب نمی رساند، اما تمایز سلول های CD8+ T حافظه را تقویت می‌کند. بر این اساس، مهار IDH2 در طول تولید خارج از بدن سلول‌های T گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) ویژگی‌های سلول‌های T حافظه را القا می‌کند و فعالیت ضد توموری را در ملانوم، لوسمی و مولتیپل میلوما افزایش می‌دهد. از نظر مکانیکی، مهار IDH2 مسیرهای متابولیک جبران‌کننده‌ای را فعال می‌کند که باعث عدم تعادل در متابولیت‌های تنظیم‌کننده آنزیم‌های اصلاح‌کننده هیستون می‌شود و این امر دسترسی کروماتین را در ژن‌هایی که برای تمایز سلول‌های T حافظه مورد نیاز هستند حفظ می‌کند. این یافته‌ها نشان می‌دهد که کربوکسیلاسیون تقلیل‌دهنده در سلول‌های CD8+ T برای پاسخ و تکثیر مؤثر آنها ضروری است، اما عمدتاً الگویی از متابولیت‌ها را تولید می‌کند که به طور اپی ژنتیکی سلول‌های CD8+ T را در یک برنامه تمایز اثرگذار پایانی قفل می‌کند. مسدود کردن این مسیر متابولیک باعث افزایش تشکیل سلول های T حافظه می شود که می تواند برای بهینه سازی کارایی درمانی سلول های CAR T مورد سوء استفاده قرار گیرد.

عملکرد سلول CAR T

در میان ایمونوتراپی های موجود، استفاده از سلول های CAR T در برابر برخی سرطان‌های خون (فقط در نیمی از بیماران) بسیار موثر است. دلیل اصلی این امر، اختلال عملکرد زودرس این سلول‌های ایمنی است که به‌طور مصنوعی در شرایط آزمایشگاهی اصلاح شده‌اند. تیمی از دانشگاه‌های ژنو (UNIGE)، لوزان (UNIL)، بیمارستان‌های دانشگاه ژنو (HUG) و بیمارستان دانشگاه Vaud (CHUV)، که همگی بخشی از مرکز سرطان سوئیس Léman (SCCL) است، کشف کرده است که چگونه عملکرد سلول‌های CAR T را طولانی‌تر کند. این تیم با مهار یک مکانیسم متابولیک بسیار خاص، موفق به ایجاد سلول‌های CAR T با حافظه ایمنی تقویت‌شده شده است که قادر به مبارزه با سلول‌های تومور برای مدت طولانی‌تری است. ایمونوتراپی با سلول‌های CAR T شامل گرفتن سلول های ایمنی -معمولاً لنفوسیت‌های T- از فردی که از سرطان رنج می‌برد، اصلاح آنها در آزمایشگاه برای افزایش توانایی آنها در تشخیص و مبارزه با سلول های تومور و سپس تجویز مجدد آنها به بیمار است. با این حال، مانند سایر انواع ایمونوتراپی، بسیاری از بیماران به درمان پاسخ نمی‌دهند یا عود می‌کنند. Mathias Wenes، محققی که این تحقیق را در آزمایشگاه Pr Denis Migliorini، گروه پزشکی در دانشکده پزشکی UNIGE و گروه انکولوژی در HUG هماهنگ کرده است، توضیح داد که سلول‌های CAR T باید به طور انبوه تکثیر شوند تا بتوان آنها را تجویز کرد. اما تاریخچه بیماری بیمار، در ترکیب با فرآیند تکثیر، سلول‌ها را خسته می‌کند. آنها به حالت تمایز نهایی می‌رسند که پایان چرخه زندگی‌شان را تسریع می‌کند بدون اینکه فرصتی برای آنها باقی بماند تا روی طول آن عمل کنند.

مکانیسم مشترک سلول های سرطانی و سلول های ایمنی

در غیاب اکسیژن، سلول‌های سرطانی به مکانیسم بقای بسیار خاصی متوسل می‌شوند. آنها اسید آمینه گلوتامین را به عنوان منبع جایگزین انرژی از طریق یک واکنش شیمیایی به نام کربوکسیلاسیون کاهشی متابولیزه می کنند. طبق گفته محققان، سلول‌های ایمنی و سلول‌های سرطانی متابولیسم تقریباً مشابهی دارند، که آنها را قادر می‌سازد بسیار سریع تکثیر شوند. محققان در واقع در اینجا کشف کرده‌اند که سلول‌های T نیز از این مکانیسم استفاده می‌کنند. برای بررسی نقش کربوکسیلاسیون تقلیل‌دهنده، دانشمندان این مکانیسم را در سلول‌های CAR T در مدل‌های موش مبتلا به لوسمی و مولتیپل میلوم، دو سرطان خون، مهار کردند.محققان این مطالعه افزودند CAR T اصلاح‌شده ما به طور طبیعی تکثیر شده و ظرفیت خود را برای حمله از دست ندادند، که نشان می‌دهد کربوکسیلاسیون تقلیل‌دهنده برای آنها ضروری نیست.

موش‌ها با سلول‌های CAR T درمان شدند

علاوه بر این، موش هایی که به این روش درمان شدند، عملاً از سرطان خود درمان شدند، نتیجه ای فراتر از انتظارات تیم تحقیقاتی بود. بدون کربوکسیلاسیون تقلیل‌دهنده، سلول‌ها دیگر آنقدر تمایز پیدا نمی‌کنند و عملکرد ضد تومور خود را برای مدت طولانی‌تری حفظ می‌کنند. حافظه عناصر توموری که باید مورد حمله قرار گیرند. لنفوسیت‌های T حافظه نقش کلیدی در پاسخ ایمنی ثانویه دارند. آن‌ها حافظه پاتوژن‌هایی را که قبلاً با آن‌ها مواجه شده‌اند، حفظ می‌کنند و می‌توانند پس از ظهور مجدد آن دوباره فعال شوند، مانند مورد ویروس، اما همچنین در مورد پاتوژن‌های تومور  محافظت ایمنی بسیار طولانی‌تری را ارائه می‌کنند. همان اصل در مورد سلول های CAR T صدق می‌کند. هر چه تعداد سلول‌های حافظه بیشتر باشد، پاسخ ضد تومور موثرتر و نتیجه بالینی بهتر است. بنابراین وضعیت تمایز سلول های CAR T یک عامل کلیدی در موفقیت است.

ارتباط متقابل بین متابولیسم و بیان ژن

DNA موجود در هر یک از سلول‌ها باز شده، حدود دو متر طول دارد. برای قرار گرفتن در هسته سلول کوچک، در اطراف پروتئین هایی به نام هیستون متراکم می‌شود. برای اینکه رونویسی ژن اتفاق بیفتد، نواحی خاصی از DNA باید باز شوند که با اصلاح هیستون ها اتفاق می‌افتد. وقتی سلول‌های T فعال می‌شوند، تغییرات هیستونی انجام می‌شود که از یک طرف DNA را متراکم می‌کند و از رونویسی ژن‌ها جلوگیری می‌کند و طول عمر را تضمین می‌کند، در حالی که از طرف دیگر باز می‌شود و اجازه رونویسی ژن‌ها را می‌دهد که عملکرد التهابی و کشنده آن‌ها را هدایت می‌کنند. کربوکسیلاسیون احیا کننده مستقیماً بر روی تولید متابولیت ها، عناصر شیمیایی کوچکی که هیستون ها را تغییر می‌دهند، تأثیر می گذارد تا بر بسته بندی DNA تأثیر بگذارد و از دسترسی به ژن‌های طول عمر جلوگیری کند. مهار آن باز شدن آن ژن‌ها را حفظ می‌کند و تبدیل آن‌ها را به حافظه‌های با عمر طولانی CAR Ts ترویج می‌کند. مهارکننده ای که توسط دانشمندان برای جلوگیری از کربوکسیلاسیون احیا کننده استفاده می‌شود، دارویی است که قبلا برای درمان برخی سرطان ها تایید شده است. نویسندگان نتیجه گیری کرده و پیشنهاد می کنند آن را به منظور گسترش استفاده و تولید سلول های CAR T قدرتمندتر در شرایط آزمایشگاهی تغییر دهند. البته، کارایی و ایمنی آنها باید در آزمایشات بالینی مورد آزمایش قرار گیرد.

پایان مطلب./