به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، گروهی از محققان و دانشمندان در مرکز جامع سرطان UC Davis یک اپی توپ مهم (بخش پروتئینی که همچنین به عنوان تعیین کننده آنتی ژن شناخته می‌شود، بخشی از یک آنتی ژن است که توسط سیستم ایمنی، به طور خاص توسط آنتی بادی‌ها، سلول‌های B یا سلول‌های T شناسایی می‌شود. بخشی از آنتی بادی که به اپی توپ متصل می‌شود، پاراتوپ نامیده می‌شود. اگرچه اپی توپ‌ها معمولاً پروتئین‌های غیرخودی هستند، توالی‌های مشتق شده از میزبان که قابل تشخیص هستند (مانند بیماری‌های خودایمنی) نیز اپی توپ هستند. اپی توپ‌های آنتی ژن‌های پروتئینی بر اساس ساختار و برهمکنش با پاراتوپ به دو دسته اپی توپ‌های ساختاری و اپی توپ‌های خطی تقسیم می‌شوند.) روی گیرنده سلولی CD95 شناسایی کردند که می‌تواند باعث مرگ  برنامه ریزی شده سلول‌ها شود. این توانایی جدید برای شروع مرگ برنامه ریزی شده سلولی می‌تواند راه را برای بهبود درمان سرطان باز کند. این یافته‌ها اخیرا در مجله Cell Death & Differentiation منتشر شده است.

CD95

گیرنده‌های CD95 یا فاس که به آن Fas (Fas receptor) که با نام‌های دیگری همچون آنتی‌ژن ۱ آپوپتوز (APO-1 یا APT)، و همچنین عضو ۶ ابرخانواده گیرنده‌های فاکتور نکروز تومور (TNFRSF6) نیز شناخته می‌شود، و اغلب گیرنده‌های مرگ نامیده می‌شوند. این ساختارهای پروتئینی در داخل غشاهای سلولی یافت می‌شوند و پس از فعال شدن، سیگنالی را آزاد می‌کنند که منجر به مرگ برنامه‌ریزی ‌شده سلول یا آپوپتوز(خود تخریبی) می‌شود. تعدیل Fas همچنین ممکن است مزایای درمان با گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) سلول T را به تومورهای جامد مانند سرطان تخمدان گسترش دهد. (درمان با سلول‌های T با گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) نوعی ایمونوتراپی است که از سیستم ایمنی بدن خود فرد برای از بین بردن سلول‌های سرطانی استفاده می‌کند.) جوجندر توشیر سینگ، دانشیار دپارتمان میکروبیولوژی پزشکی و ایمونولوژی و نویسنده ارشد این مطالعه گفت: " ما حیاتی ترین اپی توپ را برای سیگنال دهی سیتوتوکسیک Fas و همچنین عملکرد ضد تومور اطرافیان سلول T CAR پیدا کرده‌ایم. تلاش‌های قبلی برای هدف قرار دادن این گیرنده ناموفق بوده است. اما اکنون که ما این اپی توپ را شناسایی کرده‌ایم، ممکن است یک مسیر درمانی برای هدف قرار دادن Fas در تومورها وجود داشته باشد."

یافتن درمان‌های بهتر سرطان

سرطان به طور کلی با جراحی، شیمی‌درمانی و رادیوتراپی کنترل می‌شود. این درمان‌ها ممکن است در ابتدا مؤثر باشند، اما در برخی موارد، سرطان‌های مقاوم به درمان اغلب بازمی‌گردند. درمان‌های ایمنی، مانند درمان‌های ایمنی مبتنی بر سلول‌های T CAR و آنتی‌بادی‌های فعال‌کننده مولکول گیرنده نقطه بازرسی ایمنی، وعده‌های فوق‌العاده‌ای را برای شکستن این چرخه نشان داده‌اند. اما آن‌ها فقط به تعداد بسیار کمی از بیماران کمک می‌کنند، به ویژه در تومورهای جامد مانند سرطان تخمدان، سرطان سینه سه گانه منفی، ریه و پانکراس. سلول‌های T نوعی از سلول‌های ایمنی هستند. درمان‌های CAR T-cell شامل مهندسی سلول‌های T بیمار با پیوند آن‌ها با یک آنتی‌بادی خاص هدف‌گیری تومور برای حمله به تومورها است. این سلول‌های T مهندسی ‌شده در سرطان خون و سایر سرطان‌های خون کارایی خود را نشان داده‌اند، اما به طور مکرر در ارائه موفقیت در برابر تومورهای جامد شکست خورده‌اند. دلیل آن این است که ریزمحیط‌های تومور در حفظ سلول‌های T و سایر سلول‌های ایمنی خوب هستند. توشیر سینگ گفت: " اینها اغلب تومورهای سرد نامیده می‌شوند، زیرا سلول‌های ایمنی به سادگی نمی‌توانند به ریز محیط‌ها نفوذ کنند تا اثر درمانی ارائه کنند. مهم نیست که ما چقدر آنتی‌بادی‌های فعال کننده گیرنده ایمنی و سلول‌های T را مهندسی کنیم، اگر نتوانند به سلول‌های تومور نزدیک شوند. بنابراین، ما باید فضاهایی ایجاد کنیم تا سلول‌های T بتوانند نفوذ کنند. گیرنده‌های مرگ دقیقاً همان کاری را انجام می‌دهند که از نامشان پیداست، وقتی هدف قرار می‌گیرند، باعث مرگ سلولی برنامه ریزی شده سلول‌های تومور می‌شوند. آن‌ها یک راه حل بالقوه ارائه می‌دهند که می‌تواند همزمان سلول‌های تومور را از بین ببرد و راه را برای ایمنی درمانی موثرتر و درمان با سلول‌های T CAR هموار کند." توسعه داروهایی که فعالیت گیرنده‌های مرگ را تقویت می‌کند می‌تواند سلاح مهمی‌در برابر تومورها باشد. با این حال، اگرچه شرکت‌های دارویی موفقیت‌هایی را در هدف قرار دادن گیرنده مرگ CD95 به دست آورده‌اند، هیچ آگونیست Fas آن را وارد آزمایش‌های بالینی نکرده است. این یافته‌ها به طور بالقوه می‌تواند آن را تغییر دهد.

هدف درست

در حالی که Fas نقش اساسی در تنظیم سلول‌های ایمنی دارد، توشیر سینگ و همکارانش می‌دانستند که در صورت یافتن اپی توپ مناسب، می‌توانند سلول‌های سرطانی را به طور انتخابی هدف قرار دهند. با شناسایی این اپی توپ خاص، او و سایر محققان اکنون می‌توانند کلاس جدیدی از آنتی بادی‌ها را طراحی کنند تا به طور انتخابی به Fas متصل شده و آن را فعال کنند تا به طور بالقوه سلول‌های تومور را به طور خاص از بین ببرند. تحقیقات دیگر در مدل‌های حیوانی و آزمایشات بالینی انسانی نشان داده است که سیگنال دهی Fas برای موفقیت CAR T، به ویژه در تومورهایی که از نظر ژنتیکی ناهمگن هستند، اساسی است. تومورهای ناهمگن ژنتیکی دارای ترکیبی از انواع سلول‌های مختلف هستند که می‌توانند پاسخ‌های متفاوتی به درمان بدهند. یک آگونیست Fas می‌تواند یک اثر تماشاگر CAR-T ایجاد کند، که در آن درمان سلول‌های سرطانی را که فاقد مولکولی هستند که آنتی‌بادی هدف‌گیری تومور برای ضربه زدن طراحی شده است، از بین می‌برد. به عبارت دیگر، فعال کردن Fas ممکن است سلول‌های سرطانی را از بین ببرد و کارآیی CAR T را بهبود بخشد، یک ضربه بالقوه یک یا دو در برابر تومورها. در واقع، این مطالعه نشان داد تومورهایی با نسخه جهش یافته اپی توپ گیرنده‌های Fas به هیچ وجه به CAR T پاسخ نمی‌دهند. این یافته می‌تواند منجر به آزمایش‌های جدیدی برای شناسایی بیمارانی شود که از ایمونوتراپی با سلول T CAR بیشتر سود می‌برند. توشیر سینگ گفت: " ما باید وضعیت Fas بیمار را بدانیم، به ویژه جهش‌های اطراف اپی توپ کشف شده، حتی قبل از اینکه به آن‌ها CAR T بدهیم. این یک نشانگر قطعی برای اثربخشی درمان با CAR T است. اما مهم‌تر از همه، این مرحله را برای ایجاد آنتی‌بادی‌هایی آماده می‌کند که Fas را فعال می‌کنند، سلول‌های تومور را به طور انتخابی می‌کشند و به طور بالقوه از درمان با سلول‌های T CAR در تومورهای جامد پشتیبانی می‌کنند."

پایان مطلب./