به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان دانشکده پزشکی دانشگاه استنفورد، جزئیات جدیدی را در مورد اینکه چگونه سیستم ایمنی از تولید آنتی‌بادی‌هایی که می‌توانند از آسیب رساندن به بافت‌های سالم بدن جلوگیری کند، کشف کرده‌اند. که در مجله پزشکی تجربی (JEM) منتشر شده، همچنین نشان می‌دهد که چگونه این فرآیند در اختلالات خودایمنی مانند اسکلروز سیستمیک، بیماری کاوازاکی [KD]، سندرم شوگرن و لوپوس اریتماتوز سیستمیک مختل می‌شود و استراتژی‌های بالقوه جدیدی برای درمان این بیماری‌ها پیشنهاد می‌کند.

سلول‌های B که به آن‌ها لنفوسیت‌های B نیز می‌گویند، نوعی گلبول سفید از زیرگروه لنفوسیت‌ها هستند. آن‌ها یکی از اجزای اصلی ایمنی هومورال هستند که به عنوان سیستم ایمنی اکتسابی است. سلول‌های B مولکول‌های آنتی بادی را تولید می‌کنند. با این حال ، این آنتی‌بادی‌ها ترشح نمی‌شود. بلکه در غشا پلاسمایی قرار می‌گیرند و در آنجا به عنوان بخشی از گیرنده‌های سلول B عمل می‌کنند. هنگامی که یک سلول B یا سلول خاطره B توسط آنتی‌ژن‌فعال می شود ، تکثیر می‌یابد و سلول‌های موثری تبدیل می‌شوند که برای ترشح آنتی‌بادی تمایز یافته‌اند .سلول‌های B با تولید آنتی‌بادی‌هایی که قادر به شناسایی مولکول‌های خارجی معروف به آنتی‌ژن هستند، به مبارزه با عفونت‌ها کمک می‌کنند و توسط عوامل بیماری‌زای مهاجم مانند باکتری‌ها و ویروس‌ها تولید می‌شوند. اما برخی از سلول‌های B، آنتی‌بادی‌هایی تولید می‌کنند که آنتی‌ژن‌های خودی تولید شده توسط سلول‌های خود بدن را شناسایی می‌کنند و به طور بالقوه باعث می‌شوند که سیستم ایمنی به اشتباه به بافت‌های سالم حمله کند و منجر به انواع بیماری‌های خودایمنی شود. برای کمک به جلوگیری از این اتفاق، سیستم ایمنی تلاش می‌کند تا سلول‌های B خود واکنش‌گر را با قرار دادن آن‌ها در معرض آنتی‌ژن‌های خود هنگام رشد در مغز استخوان از بین ببرد. تصور می‌شود که این فرآیند که به عنوان تحمل مرکزی شناخته می‌شود، توسط گیرنده‌های سلول(BCRs) B  روی سطح سلول‌های B در حال رشد کنترل ‌شود. سلول‌های دارای BCR که به آنتی‌ژن‌های خودی متصل می‌شوند، قبل از اینکه بتوانند از مغز استخوان خارج شده و وارد گردش خون شوند، برداشته می‌شوند. با این حال، در مطالعه جدید تیم‌های تحقیقاتی گزارش دادند که تحمل مرکزی به گیرنده‌ای به نام TLR9 نیز بستگی دارد. این گیرنده در داخل سلول‌های B در بخش‌هایی به نام اندوزوم‌های دیررس قرار دارد و با اتصال به قطعات DNA فعال می‌شود. محققان دریافتند که کاهش TLR9 تحمل مرکزی را مختل می‌کند و باعث می‌شود موش‌ها تعداد سلول‌های B خود واکنش‌دهنده و آنتی‌بادی‌های بیشتری تولید کنند.

این تیم‌ تحقیقاتی دریافتند که فعالیت TLR9 در سلول‌های B بیماران مبتلا به اسکلروز سیستمیک، یک بیماری خودایمنی که به پوست، مفاصل و اندام‌های داخلی آسیب می‌زند، کاهش می‌یابد. کاهش مشابهی در فعالیت TLR9 قبلاً در سلولهای B در بیماری لوپوس نیز مشاهده شده بود. محققان دریافتند که این کاهش فعالیت TLR9 به دلیل پروتئینی به نام CXCL4 است که مانند TLR9 می‌تواند به قطعات DNA متصل شود. سطح CXCL4 در بیماران مبتلا به اسکلروز سیستمیک و لوپوس افزایش می‌یابد و محققان دریافتند که وقتی به قطعات DNA متصل می‌شود، CXCL4 از تحویل آن‌ها به اندوزوم‌های دیررس جلوگیری می‌کند، جایی که به طور معمول قادر به فعال کردن TLR9 و القای تحمل سلول B هستند. محققان اظهار داشتند داده‌های این مطالعات، الگوی فعلی را به چالش می‌کشند که سیگنال‌دهی BCR به تنهایی مسئول حذف سلول‌های B خود واکنش‌دهنده در مغز استخوان است، زیرا نشان دادند که سیگنال‌دهی TLR9 نقش اساسی در ایجاد تحمل سلول‌های B مرکزی دارد. اصلاح عملکرد معیوب TLR9 در سلول‌های B از بیماران مبتلا به اسکلروز سیستمیک و شاید سایر بیماری‌های خودایمنی، به طور بالقوه با خنثی کردن CXCL4، ممکن است یک استراتژی درمانی جدید برای بازگرداندن تحمل سلول‌های B باشد.

 یکپارچه سازی توالی RNA تک سلولی در بیماری خودایمنی

 بیماری‌های خودایمنی گروهی از بیماری‌ها هستند که در اثر پاسخ‌های غیرطبیعی ایمنی به قسمت‌های عملکردی بدن ایجاد می‌شوند. فناوری توالی یابی RNA تک سلولی (scRNA-seq) اطلاعات رونویسی را با وضوح تک سلولی فراهم می‌کند، بنابراین روش جدیدی برای مطالعه بیماری‌های خودایمنی ارائه می‌دهد. با این حال، اکثر مطالعات تک سلولی RNA-seq اغلب بر روی یک نوع بیماری خودایمنی متمرکز شده‌اند. تحقیقات نشان داده که داده‌های scRNA-seq را از سلول‌های خون محیطی پنج بیماری خودایمنی مختلف (نفروپاتی IgA ، بیماری کاوازاکی [KD]، مولتیپل اسکلروزیس [MS]، سندرم شوگرن [SS]، و لوپوس اریتماتوز سیستمیک [SLE]) ادغام کردیم. . خوشه‌بندی ابعاد، تجزیه و تحلیل ارتباطات سلولی، تجزیه و تحلیل خوشه‌بندی مجدد مونوسیت‌ها، جمعیت سلول‌های NK، تجزیه و تحلیل بیان ژن دیفرانسیل، و غنی‌سازی عملکردی را برای همه سلول‌های ایمنی در این داده‌ها انجام شده است. نتایج این مطالعه نشان داد scRNA-seq سلول‌های خون محیطی را از پنج بیماری خودایمنی مختلف (IgAN، KD، MS، SS و SLE) ادغام شد. همچنین نشان داده شد که همه نمونه‌ها حاوی 18 زیرمجموعه سلول‌های ایمنی مختلف بودند، اگرچه جمعیت‌های خوشه سلولی در بین 5 بیماری متفاوت بود. از طریق تجزیه و تحلیل شبکه ارتباطی بین سلولی، تعیین شده که سیگنال‌های مونوسیت‌های کلاسیک و غیرکلاسیک به طور قابل‌توجهی در بیماران مبتلا به IgAN و SLE افزایش یافته است. سیگنال‌های سلول‌های B ساده در بیماران KD افزایش یافت. جالب توجه است که سیگنال‌های سلول‌های NK و NK-T در بیماران مبتلا به SS افزایش یافته است، اما در بیماران مبتلا به IgAN و SLE کاهش یافته است. تجزیه و تحلیل ترانویسی زیر مجموعه‌های مونوسیت کلاسیک و غیرکلاسیک بیشتر نشان داد که سیتوکین‌های پیش‌التهابی و ژن‌های مرتبط با اینترفرون، از جمله CCL3، IL1B، ISG15، و IFI6، به طور خاص در بیماران مبتلا به IgAN و SLE افزایش یافته‌اند. برخلاف مونوسیت‌ها، تعداد و ژن‌های نشانگر NK در بیماران مبتلا به IgAN و KD کاهش یافت، اما در بیماران مبتلا به SS افزایش یافت. در همین حال، دو زیر مجموعه سلول NK-T به طور انحصاری در SS یافت شد. به طور خلاصه، بر اساس ادغام نتایج تک سلولی RNA-seq، محققان تغییراتی را در چشم‌انداز سلول‌های ایمنی پنج بیماری خودایمنی مختلف با توجه به زیرمجموعه‌های سلولی ایمنی، جمعیت‌ها، ژن‌های با بیان متفاوت و سلول‌ها نشان دادند. شبکه ارتباطی به سلول داده‌های محققان بینش جدیدی برای بررسی بیشتر ناهمگونی و شباهت در بین بیماری‌های خودایمنی مختلف ارائه می‌دهد. یکی از مهم‌ترین ویژگی‌های سیستم ایمنی، ترکیب پیچیده‌ای است که شامل انواع مختلفی از اندام‌ها، بافت‌ها، سلول‌ها و مولکول‌هایی است که عملکردهای ایمنی را انجام می‌دهند. بیماری‌های خودایمنی به حالت‌های ایمونوپاتولوژیک اطلاق می‌شود که در آن سیستم ایمنی به اندام‌های خود، بافت‌ها، سلول‌ها و مولکول‌ها زمانی واکنش نشان می‌دهد که تنظیم مقررات تحمل ایمنی از تعادل خارج شود یا از بین برود، در نتیجه منجر به آسیب به خود ارگان‌ها می‌شود. بیماری‌های خودایمنی پاتوژنزهای پیچیده و متنوعی دارند.

پایان مطلب./