به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، هر تومور سرطانی با آنتی ژن‌های ویژه‌ای موسوم نئو آنتی ژن (neoantigens) قابل شناسایی می‌شوند. به طور طبیعی در بسیاری موارد گلبول‌های سفید خون قادر به تولید نئو آنتی ژن مناسب برای مبارزه با سلول‌های سرطانی نیستند، بنابراین تومورهای بدخیم در بدن فرد بیمار گسترش می‌یابند. یک مطالعه اخیر در نشریه ایمونولوژی Nature Reviews چالش‌های مرتبط با توسعه و طراحی واکسن‌های سرطان نئوآنتی ژن را مورد بحث قرار می‌دهد.

توسعه درمان سرطان با استفاده از نئوآنتی ژن‌ها

چندین عامل ژنتیکی با تظاهرات سرطان مرتبط هستند، از جمله جهش DNA، حذف، همجوشی و جابجایی کروموزوم. درک فرآیند تومورزایی برای شناسایی اهداف بالقوه ضروری برای توسعه درمان‌های موثر سرطان ضروری است. پس از جهش‌های ژنومی سلول‌های سرطانی، محصولات پروتئینی تغییر یافته یا جدید تولید می‌شوند. این پروتئین‌ها از نظر آنتی ژنی جدید برای میزبان هستند و به عنوان نئوآنتی ژن شناخته می‌شوند که توسط سیستم ایمنی میزبان به عنوان عامل خارجی شناخته می‌شوند. بر اساس نئوآنتی‌ژن‌ها، چندین روش ایمنی درمانی، مانند درمان‌های سلول‌های T پذیرفته‌شده و درمان مسدودکننده نقطه بازرسی ایمنی (ICB) ایجاد شده‌اند. نئوآنتی‌ژن‌های مرتبط با سرطان برای تولید واکسن‌های درمانی استفاده شده‌اند که به طور خاص تومور را بدون تأثیر بر بافت‌های سالم هدف قرار می‌دهند. اکثر موارد بالینی، پاسخ‌های درون‌زای سلول‌های T ناشی از این واکسن‌ها را نشان می‌دهند که قادر به کنترل تکثیر سلول‌های سرطانی نیستند. بنابراین، نیاز فوری به واکسن‌های درمانی جدید وجود دارد که می‌توانند پاسخ‌های سلول‌های T را علیه نئوآنتی‌ژن‌ها تقویت یا القا کنند و ایمنی ضد سرطانی را بهبود بخشند. کارآزمایی‌های بالینی کوچک‌تر بسیاری از واکسن‌های نئوآنتی‌ژن، از جمله NCT03897881 برای ملانوما و NCT04161755 برای سرطان پانکراس، نویدبخش استفاده در آینده را نشان داده‌اند. با این حال، قبل از تجاری سازی، چندین چالش مرتبط با این واکسن‌ها باید مورد توجه قرار گیرد تا ایمنی و کارایی آن‌ها بهینه شود.

چالش‌های ایجاد واکسن‌های سرطان نئوآنتی ژن موثر

اثربخشی هر واکسنی به ایمنی زایی آنتی ژن آن بستگی دارد. توالی یابی نسل بعدی (NGS) اطلاعات ارزشمندی را در مورد هر بیمار و تومورهای فردی ارائه می‌دهد.( نسل جدید توالی یابی یا Next Generation Sequencing که به اختصار NGS نامیده می‌شود، یک روش نوین تعیین توالی ژنتیکی است. در مقایسه با توالی یابی سنگر(Sanger)، با توالی یابی نسل جدید می‌توان در زمان کوتاهتر و با هزینه کمتر، توالی کل ژنوم یک موجود و یا میزان رونوشت ژن‌های مورد بررسی در یک پروژه را بدست آورد.) علاوه بر این داده‌ها، تجزیه و تحلیل بیوانفورماتیک و الگوریتم‌های پیش‌بینی پیوند پپتید - مجتمع سازگاری بافتی اصلی (MHC) پیش‌بینی اهداف بالقوه، مانند پپتیدهای نئوآنتی ژن یا نئوپپتیدها را تسهیل کرده‌اند.( نئوپپتید منبعی جامع از نئوآنتی ژن‌های مشتق از جهش سوماتیک است. نئوآنتی‌ژن‌های تایید شده در واکسن‌های سرطان از آزمایش‌های بالینی و همچنین آزمایش‌های آزمایشگاهی ثبت شده‌اند.) توالی یابی کل اگزوم (WES) تومورها و سلول‌های خونی نیز می‌تواند برای شناسایی جهش‌هایی که می‌توانند توالی‌های نئوپپتیدی جدیدی ایجاد کنند، استفاده شود. الگوریتم‌های محاسباتی، مانند پیش بینی اپی توپ‌های ایمونوژنیک (PRIME)، برای شناسایی پپتیدهای ایمنی زا استفاده می‌شوند. با این حال، کارایی این ابزارهای بیوانفورماتیک قابل بحث است. برای مثال، نئوپپتیدهایی که از طریق ابزارهای پیش‌بینی بیوانفورماتیک شناسایی شده‌اند، ایمنی ضد توموری درون زا قابل توجهی ایجاد نکردند. این پیامد نامطلوب می‌تواند با جهش‌های تومور بر اساس حذف یا درج مرتبط باشد، که می‌تواند منجر به ترجمه تغییر چارچوب توالی‌های پلی پپتیدی شود که ممکن است شبیه همتای نوع وحشی خود نباشد. این نئوآنتی ژن‌ها به عنوان محصولات ریبوزومی معیوب (DRiPs) شناخته می‌شوند که عملکرد و ثبات ساختاری ندارند. تکیه بر ایمنی سلول‌های T از قبل موجود برای تأیید اعتبار نئوپپتیدها در بیماران عاقلانه نیست، زیرا ممکن است به دلیل ارائه متقاطع ناکارآمد، پاسخ‌های سلول‌های T سیتوتوکسیک (CTL) را ایجاد نکنند. ابزارهای پیش‌بینی نئوپپتید بیوانفورماتیک اخیر به دلیل استفاده از طیف‌سنجی جرمی (MS) برای شناسایی نئوپپتیدهای بارگذاری شده بر روی مولکول‌های MHC کلاس I در سطح تومورها با چالش‌هایی مواجه شده‌اند. با این وجود، ایمونوپپتیدومی‌های مبتنی بر MS پتانسیل شناسایی پپتیدهای ایمنی زا را با اصلاح بیشتر در روش آن دارند. یک محدودیت رایج مرتبط با نئوآنتی ژن‌های وابسته به جهش، تنوع کلونال و ناهمگنی درون توموری موجود در تومورهای اولیه و متاستاتیک است که نشان می‌دهد همه نئوآنتی ژن‌ها اهداف بالقوه‌ای برای واکسن نیستند. در مقایسه با جهش‌های شاخه‌ای، جهش‌های تنه یافت شده در سلول‌های تومور به عنوان اهداف بهتر واکسن عمل می‌کنند. در مجموع، شناسایی نئوپپتیدهای مناسب از نظر ایمنی یک چالش بزرگ برای توسعه واکسن‌های سرطان نئوآنتی‌ژن شخصی‌سازی شده است. بسیاری از انواع سرطان بار جهشی پایینی دارند که کاربرد جهانی نئوآنتی ژن‌های وابسته به جهش را محدود می‌کند و اهمیت نئوآنتی ژن‌های مستقل از جهش را نشان می‌دهد. اخیراً، دانشمندان از پروتئوم تیره برای شناسایی اهداف نئوآنتی ژن مرموز برای ایمونوتراپی سرطان استفاده کرده‌اند.( پروتئوم تیره به عنوان پروتئین‌هایی با ساختار سه بعدی تعریف شده تعریف می‌شود. نمی‌توان آن را با استفاده از مدل‌سازی همولوگ یا تعیین کمیت تحلیلی برای ترکیب مولکولی ناشناخته شناسایی یا تجزیه و تحلیل کرد.) در حال حاضر، مخزن نئوآنتی ژن پروتئوم تیره مشخصه ضعیفی دارد، که برای تولید نئوپپتیدهایی با میل ترکیبی با گیرنده‌های سلول T بالا (TCR) استفاده می‌شود. برای توسعه واکسن، مهم است که تعداد و طول نئوپپتیدها را در نظر بگیریم، این ویژگی‌هایی هستند که اغلب در طول توسعه واکسن‌های سرطان نئوآنتی‌ژن شخصی‌سازی شده در نظر گرفته نمی‌شوند. تعداد نئوپپتیدهای مورد نیاز برای یک واکسن موثر به ماهیت اپی توپ‌ها بستگی دارد. دو عاملی که بر کارایی واکسن تأثیر می‌گذارند عبارتند از، ناتوانی سلول‌های T در تشخیص تومورهای فرار از سیستم ایمنی و سرکوب سلول‌های T توسط ریزمحیط تومور سرکوب‌کننده ایمنی (TME) بسیاری از سلول‌های درون TME می‌توانند عملکرد سلول‌های T ناشی از واکسن نئوآنتی ژن را مهار یا مختل کنند. دسترسی به تومور یک مرحله حیاتی پس از تولید یک پاسخ سلول T خاص نئوآنتی ژن قوی است. دسترسی به تومور به مکانیسم‌های متعدد، عروق ضعیف، موانع فیزیکی و وجود عروقی که عبور از اندوتلیوم توسط سلول‌های T را محدود می‌کنند، بستگی دارد. واکسن سرطان نئوآنتی ژن شخصی سازی شده نیز با فرسودگی و اختلال عملکرد سلول T که با از دست دادن عملکرد مؤثر، افزایش بیان گیرنده مهاری و تمایل به مرگ سلولی مشخص می‌شود، به چالش کشیده می‌شود. بنابراین، فرسودگی سلول‌های T می‌تواند به طور قابل توجهی مزایای این واکسن‌ها را محدود کند.

پایان مطلب./