برای چندین سال، محققان با موفقیت از سلول‌های T گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) برای هدف قرار دادن آنتی‌ژن‌های خاص موجود در سلول‌های خونی به عنوان درمانی برای بیماران مبتلا به لوسمی و لنفوم استفاده کرده‌اند. اما ثابت شده است که تومورهای جامد، مانند سرطان سینه و روده بزرگ، سخت‌تر هستند. تومورهای جامد حاوی ترکیبی از سلول‌ها هستند که آنتی‌ژن‌های مختلفی را روی سطح خود نشان می‌دهند که اغلب با سلول‌های سالم بدن مشترک است. بنابراین، شناسایی یک هدف ثابت و ایمن موفقیت اکثر درمان‌های سلولی CAR-T برای تومورهای جامد در مرحله اول توسعه را مختل کرده است. ثابت شده است که ایمونوتراپی برای انواع خاصی از سرطان خون بسیار مؤثر است، اما میزان موفقیت کمتر برای تومورهای جامد همچنان یک چالش است. محققان این مطالعه پروبیوتیک‌هایی طراحی کردند که می‌توانند تومورهای جامد را برای بهبود ایمونوتراپی سلول T با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) داخل و کلونیزه کنند. رویکرد دو مرحله‌ای شامل مهندسی یک سویه غیر بیماری‌زا از اشریشیا کلی بود که آنتی‌ژن‌های مصنوعی را به ریزمحیط تومور رسانده و تومور را برچسب گذاری کند. محققان این تیم تحقیقاتی سپس سلول‌های CAR T را تولید کردند که برای تشخیص این برچسب‌های آنتی‌ژن مصنوعی برنامه‌ریزی شده بودند. هنگامی که پروبیوتیک E. coli تجویز شد، سلول‌های CAR T را می‌توان به تومورهای جامد هدایت کرد، جایی که کشتن سلول‌های تومور را در مدل‌های آزمایشی سرطان سینه و روده بزرگ ترتیب دادند.

چالش‌های این مطالعه

چالش عمده‌ای که با درمان‌های هدف‌گیری تومور-آنتی ژن مانند سلول‌های گیرنده آنتی‌ژن کایمریک ((CAR-T مواجه است، شناسایی اهداف مناسبی است که به طور خاص و یکنواخت روی تومورهای جامد ناهمگن بیان می‌شوند. در مقابل، گونه‌های خاصی از باکتری‌ها به طور انتخابی هسته‌های تومور دارای امتیاز ایمنی را کلونی می‌کنند و می‌توانند به عنوان پلتفرم‌های مستقل از آنتی‌ژن برای تحویل درمانی مهندسی شوند. برای پل زدن این رویکردها، محققان پلتفرمی از سلول‌های CAR-T هدایت‌شونده با پروبیوتیک (ProCARs) ایجاد کردند که در آن پروبیوتیک‌های کلونی‌ساز تومور، اهداف مصنوعی را آزاد می‌کنند که بافت تومور را برای لیز با واسطه CAR در محل برچسب‌گذاری می‌کنند. این سیستم فعال‌سازی سلول‌های CAR-T و لیز سلولی آنتی‌ژن آگنوستیک را نشان داد که در مدل‌های زنوگرافت و سیژنیک متعدد سرطان‌های انسان و موش بی‌خطر و مؤثر بود. محققان این مطالعه بیشتر پروبیوتیک‌های چند منظوره را مهندسی نموده که کموکاین‌ها را همزمان آزاد کنند تا جذب سلول‌های CAR-T و پاسخ درمانی را افزایش دهند.

رویکردی نوآورانه برای مبارزه با سرطان

زیست شناسان در زمینه مهندسی ژنتیک و بافت در کلمبیا امروزه رویکرد جدیدی را برای حمله به تومورها گزارش کردند. آن‌ها باکتری‌های کلون‌کننده تومور (پروبیوتیک‌ها) را برای تولید اهداف مصنوعی در تومورها مهندسی کرده‌اند که سلول‌های CAR-T را هدایت می‌کنند تا سلول‌های سرطانی تازه برجسته شده را از بین ببرند.محققان این مطالعه ذکر کردند: پلتفرم پروبیوتیکی،  سلول‌های CAR-T را قادر می‌سازد تا به طیف وسیعی از انواع تومور حمله کنند. درمان‌های سنتی CAR-T بر هدف قرار دادن آنتی‌ژن‌های تومور طبیعی تکیه کرده‌اند. این اولین نمونه از جفت شدن سلول‌های T مهندسی‌شده با باکتری‌های مهندسی‌شده برای تحویل آنتی‌ژن‌های مصنوعی به طور ایمن، سیستمیک و مؤثر به تومورهای جامد است. این می‌تواند تأثیر قابل‌توجهی بر درمان بسیاری از سرطان‌ها داشته باشد.

تحقیقات مشابه در سرطان‌های غیرهماتولوژیک

از آنجایی که سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) اولین محصول گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) - سلول T را برای لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL) تایید کرد، وعده موفقیت مشابه در برابر سرطان‌های غیرهماتولوژیک باعث رشد سلول‌های CAR-T شده است. سلول‌های CAR-T سلول‌های T خود بیمار هستند که برای بیان یک CAR مصنوعی مهندسی شده‌اند که سیگنال‌دهی سلول‌های T بومی را پس از شناسایی آنتی‌ژن هدف انتخابی ممکن می‌سازد. علیرغم پنج تاییدیه اضافی سلول CAR-T برای بدخیمی‌های خونی، اثربخشی در برابر تومورهای جامد مبهم باقی مانده است. گزارش باکتری‌های مهندسی شده برای نفوذ به تومورهای جامد و تولید آنتی‌ژن‌هایی که به طور انتخابی به پروتئین‌های ماتریکس خارج سلولی (ECM) در ریزمحیط تومور (TME) متصل شوند و همچنین یک کموکاین آزاد کنند. محموله‌های آنتی‌ژن و کموکاین سلول‌های CAR-T را وارد تومورها شده و در نتیجه حجم تومور در مدل‌های موشی سرطان خون، سرطان کولورکتال و سرطان سینه کاهش می‌یابد. این پلتفرم یک استراتژی هدف‌گیری آنتی ژن-آگنوستیک با پتانسیل سفارشی سازی قابل توجه را نوید می‌دهد.

مطالعه  روی تومورهای جامد

آزمایشگاه Danino اساسا یک سلول CAR-T جامع ایجاد کرده است که به یک آنتی‌ژن شناسایی شده حمله می‌کند، با برنامه ریزی باکتری‌های جستجوگر تومور برای رنگ آمیزی تومورهای جامد با یک نشانگر مصنوعی که سلول‌های CAR-T می‌توانند آن را تشخیص دهند. محققان انتظار دارند که با اصلاحات بیشتر، این پلتفرم، درمان هر نوع تومور جامد را بدون نیاز به شناسایی آنتی‌ژن تومور خاص امکان پذیر کند. بنابراین نیاز به تولید یک محصول منحصربه‌فرد سلول CAR-T برای هر نوع سرطان و هر بیمار را از بین می‌برد.

طراحی داروهای زنده

در زمینه پلتفرم سلول‌های CAR-T با هدایت پروبیوتیک (ProCAR) ، برای اولین بار است که دانشمندان نه تنها پروبیوتیک‌های مهندسی شده را با سلول‌های CAR-T ترکیب کرده‌اند، بلکه اولین شواهدی را نیز نشان داده‌اند که CAR‌ها به آنتی‌ژن‌های مصنوعی تولید شده مستقیم در تومور پاسخ می‌دهند. محققان این تیم تحقیقاتی اظهار داشتند که: ترکیب مزایای باکتری‌های محل سکونت تومور و سلول‌های CAR-T یک استراتژی جدید برای تشخیص تومور ارائه می‌دهد و این پایه و اساس جوامع مهندسی شده درمان‌های زنده را می‌سازد.. محققان تصمیم گرفتند محدودیت‌های فردی این دو سلول درمانی را با ترکیب بهترین ویژگی‌های هر کدام با استفاده از باکتری برای قرار دادن اهداف و سلول‌های T برای از بین بردن سلول‌های بدخیم از بین ببرند.

پلت فرم ایمن و موثر

این پلتفرم ثابت کرده است که در مدل‌های متعدد سرطان‌های انسان و موش در موش‌های دارای نقص ایمنی و سالم مؤثر است. در واقع، این مطالعه نشان داد که سلول‌های T انسانی به‌طور خاص از وجود باکتری‌های تحریک‌کننده ایمنی در داخل تومور سود برده و عملکرد کشتن تومور آنها بیشتر افزایش می‌یابد. محققان این تیم تحقیقاتی همچنین افزودند به طور کلی، پلت فرم ProCAR یک استراتژی جدید برای افزایش اثربخشی سلول درمانی CAR-T در تومورهای جامد است. در حالی که محققان هنوز در مرحله تحقیق هستند، این مطالعه می‌تواند راه‌های جدیدی را برای درمان سرطان باز کند.

مراحل بعدی درمانی و تشخیصی

این تیم تحقیقاتی قبلاً باکتری‌هایی را توسعه داده بودند که محموله‌های ایمونوتراپی را با هم تحویل دهند. محققان به اصلاح کار خود ادامه داده و امیدوارند آزمایش‌های بالینی را برای ارزیابی کامل ایمنی و کارایی پلتفرم در بیماران انسانی آغاز کنند.