به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سلول‌های بنیادی مزانشیمی مشتق از ژله وارتون (WJ-MSCs) از بافت ژله‌ای بندناف وارتون جدا می‌شوند. آن‌ها توانایی تمایز به سلول‌های دودمانی سه لایه زاینده را دارند. WJ-MSCها توانایی تکثیر قوی و ظرفیت تعدیل ایمنی قوی دارند. آن‌ها را می‌توان به راحتی جمع آوری کرد و هیچ مشکل اخلاقی مرتبط با استفاده از آن‌ها وجود ندارد. 
تنظیم اپی ژنتیک
متیلاسیون DNA
متیلاسیون DNA توسط متیل ترانسفرازهای DNA (DNMTs)، با استفاده از S-Adenosyl methionine (SAM) به عنوان اهداکننده متیل، و انتقال یک گروه متیل به سیتوزین فسفات گوانین دی نوکلئوتید که همزمان به جزایر CpG منتقل می‌شود، کاتالیز می‌شود. این فرآیند منجر به تشکیل 5-متیل سیتوزین (5mC) از طریق ترکیب ظرفیتی می‌شود. دی متیلاسیون DNA فرآیند حذف یک گروه متیل از سیتوزین از طریق فرآیندهای د متیلاسیون فعال یا غیرفعال است. TET (Ten-11 translocation) عمدتاً در فرآیند دمتیلاسیون فعال دخالت دارد زیرا می‌تواند DNA را با اکسید کردن 5 mC به یک واسطه سیتوزین متیله غیر متیله کند. این دو نوع آنزیم، DNMTs و TETs، نقش مهمی در فرآیند متیلاسیون/دی متیلاسیون DNA ایفا می‌کنند، بنابراین با فعال کردن یا سرکوب بیان ژن، نگهداری، تکثیر، تمایز و آپوپتوز سلول‌های بنیادی را تنظیم می‌کنند.
تغییرات هیستون
هیستون‌ها پروتئین‌های ساختاری اساسی در کروماتین یوکاریوتی هستند و عمدتاً به H2A، H2B، H3 و H4 تقسیم می‌شوند. هیستون‌ها را می‌توان به روش‌های مختلفی اصلاح کرد، مانند متیلاسیون هیستون، استیلاسیون، فسفوریلاسیون، یوبی کوئیتیناسیون و ADP-ریبوزیلاسیون. این تغییرات هیستون متنوع می‌تواند به صورت پویا حالت کروماتین را از رونویسی فعال به رونویسی بی صدا تغییر دهد و بالعکس. مشخص شده است که تغییرات هیستون H3K9ac و هیستون H3K4me2 در پروموترهای OCT4 و NANOG با سطوح بیان ژن مربوطه در WJ-MSCs مطابقت دارد. با تأثیر بر استیلاسیون هیستون H3K9 یا H3K14 و دی متیلاسیون هیستون H3K4، بیان mRNA ژن‌های مرتبط با پرتوانی و ژن‌های تکثیر را می‌توان افزایش داد و از تمایز خود به خودی سلول‌های بنیادی مزانشیمی جلوگیری کرد.
RNA غیر کد کننده
RNA های غیر کدکننده نقش بی بدیلی در فرآیندهای فیزیولوژیکی اساسی از جمله رشد، ایمنی و تولید مثل دارند. بیش از 100 تغییر RNA شناخته شده وجود دارد که بسیاری از آن‌ها می‌توانند در تنظیم بیان ژن یوکاریوتی شرکت کنند. miRNA ها دسته‌ای از RNA های تک رشته‌ای کوچک، درون زا و غیر کدکننده هستند. miRNA ها ناحیه 3'-UTR mRNA ها را هدف قرار می‌دهند. در miRNA ها در بسیاری از فرآیندهای بیولوژیکی مانند تکثیر سلولی، تمایز، آپوپتوز و مهاجرت نقش دارند و همچنین می‌توانند در تنظیم پرتوانی سلول‌های بنیادی شرکت کنند. در WJ-MSCs، miR-196b-5p می‌تواند فاز G0/G1 را مسدود کند، تکثیر سلولی را مهار کند و محتوای کلاژن را در ماتریکس خارج سلولی ارتقا دهد. در همین حال، این miRNA می‌تواند ژن کلیدی پایین‌دستی SERPINB2 تمایز استخوانی را تنظیم کند و توانایی استخوان‌زایی را تحریک کند، بنابراین تشکیل استخوان جدید را ترویج می‌کند. 
مقررات رونویسی
تنظیم رونویسی با تغییر سرعت رونویسی، سطح بیان ژن را تغییر می‌دهد. فاکتورهای رونویسی (TFs) نقش حیاتی در مکانیسم تنظیم رونویسی دارند. TF ها ساختار کروماتین و رونویسی ژن را با شناسایی توالی‌های DNA خاص تنظیم می‌کنند و نقش مهمی در بیان ژن، تمایز و توسعه سلولی، اتوفاژی، متابولیسم و آپوپتوز دارند. در مقایسه با سایر انواع سلول‌های بنیادی، سلول‌های بنیادی مزانشیمی WJ-MSC مشخصات رونویسی منحصر به فردی دارند. ژن‌های مربوط به سیستم ایمنی، کموتاکسی و مرگ سلولی در WJ-MSCها بسیار بیان می‌شوند. OCT4، SOX2 و NANOG عوامل کلیدی رونویسی هستند که پرتوانی و برنامه ریزی مجدد ESC را تنظیم می‌کنند. جالب است که نشانگرهای ESC تمایز نیافته را می‌توان در WJ-MSCها نیز شناسایی کرد. این ژن‌ها عبارتند از OCT4، SOX2، NANOG، LIN28، SSEA1، SSEA3، SSEA4، KLF4، MYC، CRIPTO، REX1، TDGF1، و ZFP42.
مسیرهای سیگنالینگ
مسیر Wnt با هماهنگ کردن تکثیر سلولی، تمایز، قطبیت سلولی، تحرک سلولی و نوسازی سلول‌های بنیادی، فرآیندهای کلیدی رشد و هموستاز بافت را تنظیم می‌کند. مسیر سیگنال دهی Wnt را می‌توان به مسیر Wnt/β-Catenin، مسیر Wnt/PCP و مسیر Wnt/Ca2+ تقسیم کرد. نوع اول یک مسیر سیگنالینگ Wnt متعارف است و دو مورد دوم مسیرهای سیگنالینگ Wnt غیر متعارف هستند. جالب توجه است که مسیر سیگنالینگ Wnt می‌تواند خود تجدید و تمایز سلول‌های بنیادی مزانشیمی را تنظیم کند. تفاوت در بیان مولکول‌های مرتبط با سیگنال دهی Wnt بر تمایز استخوان سازی سلول‌های بنیادی مزانشیمی تأثیر می‌گذارد. در مقایسه با BM-MSCها، مهارکننده سیگنال دهی Wnt DKK1 در WJ-MSCها تنظیم مثبت می‌شود، بنابراین مسیر Wnt/β-Catenin مهار می‌شود و بیان ژن هدف پایین دست آن WISP1 کمتر است. کاهش بیان WISP1 ممکن است دلیلی باشد که توانایی WJ-MSCها برای تمایز به استئوبلاست‌ها به خوبی BM-MSCها نیست. مسیر سیگنال دهی Wnt همچنین باعث ارتقای کاردیومیوسیت‌ها می‌شود اما از تمایز کاردیومیوسیت‌ها در مراحل بعدی رشد جلوگیری می‌کند. سیگنال دهی WNT بیان HDAC1 را از طریق مسیر β-کاتنین/LEF1 سرکوب می‌کند، که منجر به کاهش بیان HDAC1 و افزایش بیان NKX2.5 و تمایز نسبت به کاردیومیوسیت‌ها می‌شود، اما در مراحل پایانی اثر معکوس دارد.
سایر مولکول‌های مهم در تمایز WJ-MSCs
WJ-MSCها توانایی تمایز قوی دارند و می‌توانند از طریق روش‌های القایی مختلف به انواع مختلف سلول‌ها القا شوند. برخی از عوامل کلیدی نقش مهمی در این فرآیند دارند. JARID1B (دامنه تعاملی غنی از جومونجی AT 1B) یک هیستون دمیلاز است که می‌تواند به طور خاص علامت H3K4me3 را حذف کند و رونویسی ژن‌های مرتبط با آن را مهار کند و نقش مهمی در تعیین سرنوشت سلولی، پیشرفت سرطان و نقش خود-بازسازی سلول‌های بنیادی ایفا کند. در WJ-MSCها، فعالیت JARID1B می‌تواند بیان RUNX2 را تنظیم کرده و بر توانایی تمایز استئوبلاست‌ها تأثیر بگذارد.
KGF (فاکتور رشد کراتینوسیت) عضوی از خانواده فاکتورهای رشد فیبروبلاست است. KGF توسط سلول‌های مزانشیمی تولید می‌شود و اثرات بیولوژیکی خود را با اتصال به گیرنده‌های آن‌ها با میل ترکیبی بالا اعمال می‌کند. KGF نقش مهمی در تنظیم رشد جنینی، تکثیر سلولی و تمایز سلولی دارد. مطالعات نشان داده‌اند که KGF می‌تواند بر تکثیر سلول‌های مجرای پانکراس از طریق مسیر MEK-ERK1/2 تأثیر بگذارد و تمایز سلول‌های مجرای پانکراس را به سلول‌های β از طریق مسیر PI3K/AKT القا کند. KGF همچنین یک فاکتور رشد کلیدی برای تمایز WJ-MSCها به سلول‌های غدد عرق مانند است، اگرچه مکانیسم خاصی هنوز کشف نشده است.
عوامل ترکیبی تمایز استخوانی WJ-MSCs را واسطه می‌کنند
تا به امروز، تلاش‌های زیادی برای هدایت سلول‌های بنیادی مزانشیمی WJ-MSC به منظور تمایز به استئوبلاست برای کاربردهای بالینی انجام شده است. به طرز جالبی، تمایز سلول‌های بنیادی مزانشیمی WJ-MSC به استئوبلاست ها شامل مکانیسم‌های تنظیمی ژنتیکی/اپی ژنتیکی متفاوتی است که با هم کار می‌کنند تا سلول‌های بنیادی مزانشیمی WJ-MSC را به استئوبلاست‌ها تمایز دهند. به عنوان مثال، RUNX2، یک ژن هدف پایین دست مسیر سیگنالینگ p38/MAPK، همچنین یک تنظیم کننده مهم تمایز استخوانی است. هنگامی که JARID1B در ناحیه پروموتر P1 RUNX2 غنی می‌شود، سطوح علائم فعال سازی، از جمله هیستون H3ac و H3K4me3، کاهش می‌یابد، در حالی که افزایش سطوح علامت سرکوب کننده هیستون H3K27me3 منجر به مهار رونویسی RUNX2 می‌شود. برعکس، هنگامی که JARID1B غیرفعال می‌شود، نشان‌های هیستونی H3ac، H3K27ac، و H3K4me3 در ناحیه پروموتر P1 غنی می‌شوند و SNAI2 نیز به پروموتر RUNX2 متصل می‌شود تا بیان RUNX2 را فعال کند. علاوه بر این، همراه با فعال شدن مسیر سیگنالینگ MAPK، فعالیت رونویسی RUNX2 می‌تواند پس از فسفوریلاسیون بیشتر افزایش یابد. علاوه بر این، RUNX2 می‌تواند بیان OSX ناشی از BMP-2 را واسطه کند. BMP2 توسط ژن‌های هدف پایین دست WISP1 و miR424 مسیر سیگنالینگ Wnt تنظیم می‌شود که القای OSX را افزایش می‌دهد. OSX یکی دیگر از تنظیم کننده‌های مهم تمایز استخوانی است. هنگامی که ناحیه پروموتر OSX توسط p53 محدود می‌شود، رونویسی آن مهار می‌شود و در نتیجه بر تمایز استخوان زایی تأثیر می‌گذارد.
WJ-MSCها به دلیل ویژگی‌های بیولوژیکی منحصربه‌فردشان، چشم‌انداز کاربرد گسترده‌ای دارند. ویژگی‌های مولکولی آن‌ها توسط مکانیسم‌های اپی ژنتیکی پیچیده، فاکتورهای رونویسی خاص و مسیرهای سیگنالینگ تنظیم می‌شوند. با این حال، درک فعلی ما از WJ-MSCs هنوز بسیار محدود است زیرا اکثر تحقیقات فقط بر روی کاربردهای بالینی آن‌ها متمرکز شده است. از آنجایی که تحقیقات پایه روی WJ-MSCs هنوز نسبتاً محدود است، کاوش بیشتر در مورد مکانیسم‌های تنظیمی WJ-MSCs با استفاده از روش های تجزیه و تحلیل تک سلولی و omics باید انجام شود. دانش جدید به‌دست‌آمده مطمئناً پتانسیل بزرگ WJ-MSCs در پزشکی بازساختی را به‌طور کامل مهار خواهد کرد.
پایان مطلب/.