به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، تحقیقات سرطان مدت‌هاست بر روی هدف قرار دادن جهش‌های ژنتیکی که باعث ایجاد تومور می‌شوند، متمرکز شده است. بسیاری از این تغییرات ژنتیکی بر ژن‌هایی تأثیر می‌گذارند که به سلول‌های جهش‌یافته اجازه تکثیر خارج از کنترل را می‌دهند. در حالی‌که تولید داروهایی برای هدف قرار دادن این جهش‌ها می‌تواند برای برخی از بیماران مفید باشد، اغلب تومورها یا فاقد جهش‌های قابل هدف هستند یا در نتیجه تجمع جهش‌های بیشتر در برابر آن درمان‌ها، مقاومت ایجاد می‌کنند. تعداد الگوهای جهش بالقوه‌ای که ممکن است یک سلول را سرطانی کند، بیشتر از تعداد اتم‌های موجود در جهان است و بنابراین تولید داروهایی برای هدف قرار دادن جهش که از مقاومت جلوگیری می‌کند، بسیار دشوار است.  با این حال، علی‌رغم این واقعیت که تقریباً هر سلول توموری دارای الگوی جهشی متفاوتی است، سرطان‌شناسان مدت‌ها متوجه شده‌اند که بسیاری از تومورها به روش‌های کاملاً مشابهی رفتار می‌کنند و ممکن است به داروهای مشابه پاسخ دهند. اگر تومور با جهش‌های مختلف به یک شکل رفتار کنند، باید مکانیسم‌هایی وجود داشته باشد که اثر جهش‌ها را ادغام کند تا سلول‌های تومور را به سمت یک حالت مولکولی سوق دهد.

سرطان‌های مقاوم یا عود کننده

برای یافتن این مکانیسم‌ها، محققان آزمایش‌هایی را در سلول‌های کشت‌شده و مدل‌های حیوانی با تجزیه و تحلیل محاسباتی نتایج آزمایشگاهی و داده‌های بیمار ترکیب کردند. در طول بیش از یک دهه، این تلاش‌ها مجموعه‌ای از تنظیم‌کننده‌های اصلی نسبتاً کوچک را کشف کردند که نشان‌دهنده پروتئین‌های تنظیم‌کننده‌ای هستند که هم برای رشد سرطان ضروری و هم کافی هستند، صرف‌نظر از الگوی خاصی از جهش‌هایی که آنها را فعال می‌کند. بنابراین، تعداد تقریباً نامتناهی از جهش‌هایی که در همه تومورها یافت می‌شوند، در نهایت تنظیم‌کننده اصلی بسیار متمایز را فعال می‌کنند، که می‌توان آنها را از نظر دارویی هدف قرار داد، که کاهش بسیار زیادی در پیچیدگی دارد. قابل ذکر است که خود تنظیم کننده‌های اصلی به ندرت جهش یافته‌اند، به همین دلیل است که مطالعات قبلی متمرکز بر جهش نتوانسته است آنها را شناسایی کند. اکنون، با بررسی الگوی بیان ژن در سلول‌های یک تومور، می‌تواند پیش‌بینی کند که کدام تنظیم‌کننده اصلی مسئول رشد یک تومور خاص است.

نوع متفاوتی از مطالعه بالینی

به طور معمول، کارآزمایی‌های بالینی داروهای سرطان، بیماران مبتلا به نوع خاصی از بیماری را تحت درمان قرار داده و یک درمان را آزمایش می‌کنند تا ببینند آیا مؤثر است یا خیر. برای به دست آوردن داده‌های آماری معتبر، این کارآزمایی‌ها باید شامل تعداد زیادی از بیماران باشد که به عنوان "N" مطالعه نیز شناخته می‌شود. در عوض، محققان این طرح نوع کاملا متفاوتی از مطالعه را پیش‌بینی کرد. ثبت‌نام بیماران مبتلا به بیش از 20 نوع مختلف سرطان مقاوم به درمان، بدون در نظر گرفتن جهش‌های آنها و پیش‌بینی اینکه کدام دارو، از بین بیش از 300 داروی مرتبط بالینی، به احتمال زیاد تومور را از بین می‌برد.

بر اساس بیمار فردی

در این طرح "N of 1"، هر بیمار اساساً آزمایش بالینی خود را انجام می‌دهد. این یک کارآزمایی بالینی است که در آن نمی‌توانید اثربخشی یک داروی خاص را در یک نوع خاص تومور ارزیابی کنید، زیرا تعداد بیماران کافی وجود ندارد. روش‌شناسی برای پیش‌بینی داروهایی که به احتمال زیاد مؤثر هستند. این مطالعه برای 18 بدخیمی مختلف بوده و در نهایت حدود 130 بیمار را ثبت نام کردند. برای هر بیمار، تیم محققان بافت تومور را به دست آورد و پروفایل بیان ژن دقیق را روی آن انجام داد. آنها سپس از رویکرد محاسباتی خود برای تعیین اینکه کدام تنظیم کننده اصلی باعث رشد تومور می‌شود استفاده کردند. برای یافتن درمان‌های بالقوه، آن‌ها از یکی از دو الگوریتم استفاده کردند: OncoTarget، که داروهایی را شناسایی می‌کند که انتظار می‌رود تنظیم‌کننده اصلی تومور را مستقیماً مهار کنند، یا OncoTreat، که داروهایی را شناسایی می‌کند که پیش‌بینی می‌شود کل تنظیم‌کننده اصلی را غیرفعال کنند. بسیاری از داروهایی که الگوریتم‌های شناسایی شده، هرگز روی آن انواع تومور آزمایش نشده بودند. برای بررسی پیش‌بینی‌ها، محققان قطعه‌ای از تومور بیمار را به موش‌ها پیوند زدند، بنابراین اطمینان حاصل کردند که تومورهای پیوند شده بر همان تنظیم‌کننده‌های اصلی که در بیمار وجود دارد، تکیه می‌کنند. حدود دو سوم داروهایی که توسط OncoTarget پیش‌بینی شده بود و 91 درصد از داروهایی که توسط OncoTreat کار می‌کنند، تومورهای پیوندی را کنترل می‌کردند، در مقایسه با 0 درصدی که با درمان‌های دیگر درمان می‌شدند. محققان افزودند این تومورها از بیمارانی گرفته شده‌اند که در چندین خط درمانی شکست خورده‌اند. داروها نه تنها در حیوانات کار می‌کنند، بلکه به نظر می‌رسد که دقیقاً از طریق مکانیسم‌های مشابه پیش‌بینی‌شده توسط مدل‌های ما عمل می‌کنند، همانطور که با اندازه‌گیری تغییر در تنظیم‌کننده‌های اصلی در مدت کوتاهی پس از درمان نشان داده شد.

انتقال به درمانگاه

اگرچه بیماران در مطالعه N از 1 نمی توانند با استفاده از داروهای پیش بینی شده درمان شوند، چندین بیمار متاستاتیک وجود داشته اند که در مطالعات دیگر پاسخ چشمگیری به درمان پیش بینی شده نشان داده‌اند. این شامل بیماران مبتلا به تومورهای تهاجمی کودکان و کسانی است که در یک کارآزمایی بالینی به تازگی تکمیل شده برای سرطان سینه متاستاتیک، با همکاری همکاران در Emory، Mount Sinai، و سنت جود، که در آن دارو شناسایی شده توسط تجزیه و تحلیل اصلی تنظیم کننده نشان داده شده است که در 100 مورد موثر است. آنچه محققان از طریق این مطالعات دریافتند این است که در واقع، بیماران واقعاً به زیرگروه‌های بسیار بزرگی به نام فارماکوتیپ‌ها تقسیم می‌شوند که حساسیت دقیقاً به داروهای مشابه را پیش‌بینی کرده‌اند، بنابراین راه را برای آزمایش‌های بالینی سنتی‌تر هموار می‌کنند .محققان اکنون در حال توسعه روش‌هایی برای طبقه‌بندی بیماران به فارماکوتیپ های موجود در کلینیک هستند.

مقابله با تنوع سلولی

تومورهایی که به درمان‌های پیش بینی شده پاسخ ندادند، مشکل متفاوتی را مطرح کردند. سلول‌های تومور می‌توانند بسیار متغیر باشند. تجزیه و تحلیل جمعیت سلولی به عنوان یک کل نشان می‌دهد که تنظیم کننده‌های اصلی در بسیاری از سلول‌های تومور عمل می‌کنند، اما در برخی موارد جمعیت‌های فرعی وجود دارند که به تنظیم کننده‌های اصلی مختلف تغییر مکان داده‌اند. آن زیرجمعیت‌ها می‌توانند از درمان اولیه جان سالم به در ببرند و تومور را دوباره پر کنند. این تیم اکنون تکنیک‌هایی را برای هدف قرار دادن زیرجمعیت‌های شناسایی شده توسط آنالیزهای تک سلولی توسعه داده‌اند. زمانی که تنظیم کننده‌های اصلی را هدف قرار می دهید، سلول را به طور چشمگیری نسبت به ایمونوتراپی حساس می‌کنید، زیرا برنامه‌هایی که به سلول سرطانی اجازه می‌دهد برای سیستم ایمنی نامرئی شود، به عنوان مثال با به کارگیری سلول‌های طبیعی سرکوبگر سیستم ایمنی در محل تومور، در واقع تا حد زیادی توسط همان برنامه تنظیم می‌شوند. بسیاری از همکاران مشابه یک سری مطالعات دیگر را در سال گذشته در حمایت از استراتژی اصلی تنظیم کننده انجام داده‌اند و این ایده در حال افزایش است. .با توجه به آزمایشات بالینی درمان مبتنی بر تنظیم کننده اصلی که اکنون برای چندین نوع سرطان ثبت نام کرده یا در حال انجام است، به نظر می رسد این استراتژی برای استفاده گسترده تر آماده است.

پایان مطلب./