به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بلوغ کاردیومیوسیت­‌ها (سلول­‌های ماهیچه قلب) از بدو تولد تا بزرگسالی شامل تغییرات قابل توجهی در ساختار، ظرفیت تکثیر، عملکرد و خواص فیزیولوژیکی آن­‌هاست. با این حال، مکانیسم نظارتی بر این بلوغ تاکنون به خوبی شناخته نشده­‌است. در همین راستا تیمی به رهبری UCLA یک تیم یک مکانیسم کنترل داخلی ضروری را شناسایی کرده‌اند که می‌تواند بلوغ سلول‌های عضله قلب مشتق از سلول‌های بنیادی انسان را تقویت کند و درک عمیق تری از چگونگی تکوین سلول‌های عضله قلب از مرحله جنینی نابالغ تا شکل بالغ بالغ خود ارائه دهد. این یافته‌ها که در مجله معتبر Circulation منتشر شده است، می‌تواند منجر به درمان‌های جدیدی برای بیماری‌های قلبی و آسیب‌های قلبی شود.

اهمیت بلوغ کاردیومیوسیت‌های قلبی

بلوغ آخرین مرحله رشد قلب است که اندام را برای پمپاژ قوی، کارآمد و مداوم در طول عمر پستاندار آماده می‌کند. این فرآیند با مراحل تخصصی شدن ساختاری، بیان ژن، فعالیت متابولیک و عملکردی در کاردیومیوسیت‌ها به‌عنوان انتقال قلب از حالت جنینی به حالت بالغ مشخص می‌شود. بلوغ کاردیومیوسیت اخیراً به دلیل نقص بلوغ در کاردیومیوسیت مشتق از سلول‌های بنیادی پرتوان، اثر متضاد آن بر بازسازی میوکارد و سهم بالقوه آن در بیماری قلبی مورد توجه قرار گرفته است. بنابراین لازم است علائم اصلی بلوغ کاردیومیوسیت بطنی و مکانیسم‌های تنظیمی کلیدی را که این رویدادهای سلولی را ترویج و هماهنگ می‌کنند، را بشناسیم. با پیشرفت در پلتفرم‌های فنی مورد استفاده برای تحقیقات بلوغ قلب، ما انتظار پیشرفت قابل توجهی در آینده داریم که درک ما از این فرآیند را عمیق تر کرده و منجر به بلوغ بهتر کاردیومیوسیت مشتق از سلول‌های بنیادی پرتوان و استراتژی‌های درمانی جدید برای بیماری قلبی شود. در این زمینه تاکنون دانش ما از زیست شناسی سلول‌های بنیادی پرتوان (PSC) تا جایی پیشرفت کرده است که اکنون می‌توانیم اکثر سلول‌های بدن انسان را در آزمایشگاه تولید کنیم. کاردیومیوسیت‌های مشتق شده از PSC را می‌توان به طور معمول با بازده و خلوص بالا برای تحقیقات بیماری و توسعه دارو تولید کرد و این سلول‌ها اکنون به تدریج وارد فاز تحقیقات بالینی برای آزمایش درمان‌های بازسازی قلب می‌شوند. با این حال، یک مانع بزرگ برای کاربرد آنها، وضعیت نابالغ این کاردیومیوسیت‌ها است.

کاردیومیوسیت‌های مشتق از سلول‌های بنیادی

انتظار می‌رود درمان بازسازی‌کننده قلب با استفاده از کاردیومیوسیت‌های مشتق از سلول‌های بنیادی پرتوان انسانی (hPSC-CMs) به دلیل پتانسیل قلبی‌زایی نامحدود hPSC-CMs، یک درمان نسل بعدی برای قلب‌های نارسا باشد. شواهد انباشته نشان داده است که PSC-CM ها می‌توانند قلب‌های آسیب دیده را نه تنها از طریق اثرات غیرمستقیم پاراکرین، بلکه از طریق عضله سازی مجدد مستقیم بهبود بخشند. اگرچه مطالعات بالینی در چندین کشور آغاز شده است، درمان‌های hPSC-CM هنوز دارای محدودیت‌های مهمی هستند، از جمله پیوند ضعیف CM‌های پیوندی. یک رویکرد بالقوه برای افزایش کارایی پیوند، ارتقای فعالیت چرخه سلولی در hPSC-CMs است ، اما این استراتژی ممکن است خطر تومورزایی را افزایش دهد. به طور کلی، بلوغ hPSC-CMs با ظرفیت تکثیر آنها همبستگی معکوس دارد. بنابراین، یکی از مزیت‌های بالقوه پیوند سلول‌های پیش ساز نابالغ قلبی، ظرفیت تکثیر بالاتر آنها است.

شیوه مطالعاتی و یافته‌های کسب شده

این تیم طی تلاش مشترک با دانشکده پزشکی Duke-NUS در سنگاپور و سایر موسسات، یک تنظیم کننده اتصال RNA به نام RBFox1 را شناسایی کرد که بر اساس یک مدل پیش بالینی در سلول‌های قلب بزرگسالان بسیار شایع‌تر از نوزادان بود. در واقع این تیم با بررسی تغییرات ترنسکریپتوم بین قلب بالغ و نوزاد rat، مشاهده کرند که مسیر پیرایش mRNA، جز 10 مسیر اول قرار گرفت. این درحالی بود که تاکنون اهمیت عملکردی این مسیر در بلوغ کاردیومیوسیت گزارش نشده بود. آن‌ها با بررسی تنظیم‌کننده‌های پیرایش RNA، سطح بیان ناچیز ژن Rbfox1، در قلب نوزاد و در مقابل افزایش چشمگیر آن را در قلب rat بالغ مشاهده کردند. در گام بعدی، با بیان Rbfox1 در کاردیومیوسیت‌های بطن نوزاد rat، بزرگ‌ترشدن اندازه سلول، افزایش بیان ژن‌های درگیر در کنترل کلسیم، متابولیسم و همچنین بهبود سازماندهی سارکومر مشاهده شد. مطابق با این ویژگی‌های مولکولی و مورفولوژیکی، کاردیومیوسیت‌های بیان‌کننده‌ی Rbfox1، انقباض قوی‌تری را نشان دادند. در مرحله بعد با بررسی بیان RBFox1 در کاردیومیوسیت­‌های مشتق­‌شده از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی انسانی (hiPSCs)، بیان ناچیزی از آن را مشاهده کردند. بیان RBFox1 در این سلول‌ها، سبب افزایش قابل توجهی در بیان ژن های قلبی مرتبط با بلوغ (از جمله MYH6، MYH7، SERCA2A و CKM) و سازماندهی عملکردی سارکومر شد. همچنین، کادیومیوسیت‌های بیان‌کننده RBFox1 انقباض قوی­‌تری داشتند. جیجون هوانگ، سرپرست این مطالعه، که این تحقیق را در طول دوره پسا دکتری خود در بیهوشی در UCLA انجام داد، گفت: «این اولین شواهدی است که نشان می‌دهد کنترل پیوند RNA نقشی حیاتی در بلوغ سلول‌های قلب پس از تولد دارد».  اگرچه این مطالعه نشان داد که بیان RBFox1 به تنهایی برای بالغ شدن کاردیومیوسیت­‌ها، از جمله تشکیل توبول T کافی نیست، اما به دلیل نشان‌دادن نقش مهم تنظیم فرایند پیرایش RNA بر بلوغ کاردیومیوسیت‌های مشتق از سلول‌های بنیادی پرتوان انسانی، تحقیقات بیشتر در این زمینه می­‌تواند به درمان­‌های جدیدی برای بیماری­‌های قلبی و آسیب­‌های قلبی کمک کند.

کاربردهای درمانی آینده

با توجه به اینکه تغییر شکل سلول‌های ماهیچه قلب از بدو تولد تا رسیدن به بلوغ کامل شامل تغییرات قابل توجهی در ساختار، عملکرد و خواص فیزیولوژیکی آنها می‌شود، ولی تاکنون مکانیسم‌های نظارت بر این بلوغ جامع تا کنون به خوبی درک نشده است. اگرچه مکانیک دقیق پیوند RNA با واسطه RBFox1 با روش‌ها و ویژگی‌های بلوغ بعدی هنوز به کاوش بیشتر نیاز دارد، این مطالعه اثبات این مفهوم را ارائه می‌دهد که تعدیل کردن پیرایش RNA می‌تواند عمیقاً بر بلوغ کاردیومیوسیت تأثیر بگذارد. این دانش جدید به کاربردهای درمانی آینده اشاره می‌کند و در انتظار تحقیقات بیشتر برای گسترش این یافته‌های اولیه است. یبین وانگ، نویسنده ارشد، مدیر برنامه اختلالات قلبی عروقی و متابولیک در Duke- گفت: برای اولین بار، ما نشان دادیم که صرفاً با تغییر پیوند RNA، می‌توانیم بلوغ قابل توجه سلول‌های قلبی مشتق شده از سلول‌های بنیادی انسانی را تشویق کنیم. NUS. این یافته‌ها یک رویکرد مولکولی بالقوه برای افزایش بلوغ سلول‌های قلب ارائه می‌کنند که می‌تواند چالش بزرگی را در حوزه‌های درمان بازسازی‌کننده قلب و مدل‌سازی بیماری برطرف کند.»

پایان مطلب/.