به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیماران مبتلا به بیماری سندرم آشر نوع Usher 1F،  دارای یک جهش ژنی هستند که باعث می‌شود  نوزاد ناشنوا به دنیا بیایند و طی رشد بعد از تولد به تدریج بینایی خود را از دست بدهند. در همین راستا Usher 1F Collaborative یک مطالعه تاریخ طبیعی در مورد از دست دادن بینایی در افراد مبتلا به Usher 1F را آغاز کرده است. این مطالعه شرکت‌کنندگان را طی چهار سال دنبال می‌کند تا چگونگی پیشرفت طبیعی کاهش بینایی آنها را ارزیابی کند و اساساً گروه کنترل را برای یک کارآزمایی بالینی زودتر از موعد تعیین کند. به این ترتیب، اگر زمانی یک کارآزمایی انجام شود، همه شرکت‌کنندگان می‌توانند درمان را دریافت کنند.

تعریف سندرم Usher 1F

Usher 1F یک شکل خاص از سندرم آشر است که در آن یک جهش ژنی باعث می‌شود سلول‌های چشم و گوش تولید پروتئین ضروری در این دو اندام متوقف کنند. جهش ژنی ریچل و جسیکا در جامعه یهودی اشکنازی شایع ترین است. افراد مبتلا به Usher 1F معمولا ناشنوا به دنیا می‌آیند و توانایی تعادل ندارند. آنها به بیماری چشمی به نام رتینیت پیگمانتوزا  نیز مبتلا می‌شوند که با تحلیل رفتن شبکیه باعث از دست دادن تدریجی بینایی می‌شود. دید در شب اغلب ابتدا قدرت دید و سپس دید محیطی آنها ناپدید می‌شود برای جسیکا، این به معنای کنار گذاشتن رانندگی و گرفتن یک سگ سرویس است تا به او کمک کند تا در دنیای اطراف خود حرکت کند. در نهایت افراد کاملاً نابینا می‌شوند.

آغاز سه ژن درمانی کاندید برای نابینایی Usher 1F

دیوید کوری، نوروبیولوژیست، پروفسور Bertarelli در علوم پزشکی ترجمانی در مؤسسه Blavatnik در دانشکده پزشکی هاروارد، دهه‌ها را به مطالعه ژن معیوب در زمینه‌ای متفاوت اختصاص داده بود. بنابراین زمانی که کوری در مورد کنفرانس Usher 1F در بوستون اعلامیه داد، متوجه شد که لازم است در آن شرکت کند. در آنجا، او خود را به الیوت چایکوف، رئیس جراحی مرکز پزشکی Beth Israel Deaconess و پروفسور جانسون و همسرش ملیسا، و دختران بزرگسالشان، ریچل و جسیکا، که هر دو دارای Usher 1F هستند، معرفی کرد. چایکوف کنفرانس را از طریق همکاری تحقیقاتی غیرانتفاعی که برای یافتن درمانی برای بخش نابینایی این بیماری تأسیس کرده بودند، سازماندهی کرده بودند. در این کنفرانس در ملاقات با چایکوف‌ها - و به خصوص راشل و جسیکا – برای کمک به کوری در او میل شدیدی ایجاد کرد. کوری گفت: "ما واقعاً احساس کردیم که چیزهای زیادی در مورد این ژن می‌دانیم، که اگر سعی نکنیم کاری برای این بیماری انجام دهیم، چه کسی می‌خواهد این کار را پیش ببرد. شش سال بعد، آزمایشگاه کوری سه ژن درمانی کاندید برای نابینایی Usher 1F را شروع کرد که هر کدام رویکرد متفاوتی برای اصلاح جهش ایجاد کننده بیماری دارند. محققان اکنون در حال آزمایش این روش‌ها در مدل‌های حیوانی هستند و مطمئن هستند که حداقل یکی از آنها به آزمایش‌های بالینی روی انسان‌ها می‌رود تا به یک درمان موفق تبدیل شود.

تجربه دوبیمار از این بیماری

جسیکا گفت: "همه افراد با Usher 1F تجربه منحصر به فردی دارند، اما یکی از بزرگترین چالش‌ها برای من این است که به آرامی استقلال خود را از دست بدهم، زیرا بینایی خود را از دست می‌دهم." مانند بسیاری از افراد مبتلا به Usher 1F، ریچل و جسیکا از کاشت حلزون استفاده کرده اند که توانایی آنها را در شنیدن و برقراری ارتباط بهبود بخشیده است. با این حال، Chaikofs بلافاصله پس از تشخیص  این بیماری در دخترانشان، متوجه شدند که تقریباً هیچ تحقیقی در مورد این بیماری و عملاً هیچ درمانی برای درمان آن وجود ندارد - بنابراین در سال 2013، Usher 1F Collaborative را تأسیس کردند. الیوت گفت: اساساً تا قبل از این تاسیس، هیچ گروه تحقیقاتی روی این مشکل خاص کار نمی‌کردند - هیچ چیز، هیچ کس.

پروتوکادهرین-15 و نقش آن در ناشنوایی

در حالی که چایکوف‌ها به دنبال پاسخ بودند، آزمایشگاه کوری در بخش نوروبیولوژی در HMS در حال مطالعه پروتئینی به نام پروتوکادهرین-15 و نقش آن در ناشنوایی بود. محققان دریافتند که پروتوکادهرین-15 در گوش داخلی به گیرنده‌های حسی به نام سلول‌های مو کمک می‌کند تا ارتعاشات مکانیکی را به سیگنال‌های الکتریکی تبدیل کنند که مغز آنها را به عنوان صدا تفسیر می‌کند. بدون پروتوکادهرین-15، این تبدیل اتفاق نمی‌افتد و مغز قادر به تشخیص صدا نیست. آنها همچنین بیان پروتوکادهرین 15 را در سلول‌های حساس به نور یا گیرنده‌های نوری در چشم یافتند. با این حال، آنها از عملکرد دقیق آن در آنجا مطمئن نبودند، و همچنین نمی‌دانستند که چرا افرادی که فاقد پروتئین در چشم‌هایشان هستند به مرور زمان بینایی خود را از دست می‌دهند. در طول این تحقیق، کوری متوجه شده بود که در Usher 1F، یک جهش در ژن سازنده پروتوکادهرین-15 باعث می‌شود سلول‌های گوش و چشم تولید آن را متوقف کنند. ارتباط با چایکوف‌ها به کوری انگیزه جدیدی برای تحقیقاتش داد و تلاش خانواده برای درمان را تقویت کرد. ملیسا که رئیس Usher 1F Collaborative است، می‌گوید: «از آنجایی که دیوید این ژن را به خوبی درک می‌کرد، می‌توانست این جهش را درمان کند. الیوت افزود: برای اولین بار احساس کردیم که کسی را داریم که واقعاً می‌تواند در این مشکل خاص تحولی درمانی ایجاد کند.

تمرکز بر روی جنبه نابینایی Usher 1F

هم راستا با این کار ، آزمایشگاه کوری تصمیم گرفت بر روی جنبه نابینایی Usher 1F  نیز تمرکز کند، تا حدی به این دلیل که بیماران به شدت ناشنوا به دنیا می‌آیند و فاقد سلول‌های مو هستند و این امر باعث می‌شود که این درمان بتواند شنوایی آنها را بازگرداند. با این حال، آنهایی که با دید طبیعی به دنیا می‌آیند به تدریج بدتر می‌شوند. این تیم نقطه‌ی ایده‌آل را در مارینا ایوانچنکو، مربی نوروبیولوژی در HMS پیدا کرد که برای آشنایی با ژن‌درمانی ناشنوایی به آزمایشگاه ملحق شد، اما با سرندیپیتی یک چشم‌پزشک و جراح چشم نیز همراه هست. کوری گفت: "مارینا کاملاً در این پروژه نقش محوری داشته است، زیرا او هم جنبه شنوایی و هم جنبه‌های نابینایی این بیماری را درک می‌کند."

ژن درمانی پروتوکادهرین-15

محققان به این نتیجه رسیدند که راه رو به جلو طراحی یک ژن درمانی است که DNA معیوبی که پروتوکادهرین-15 را کد می‌کند را جایگزین یا ترمیم کنند. چنین درمانی که در داخل سلول‌های چشم ارائه می‌شود، به سلول‌ها اجازه می‌دهد پروتئین از دست رفته را بسازند. اما این تیم با یک چالش بزرگ روبرو شد: پروتوکادهرین-15 یک پروتئین عظیم است و DNA که آن رمزگذاری می‌کند بیش از آن بزرگ است که در داخل حامل معمولی تحویل - کپسول کوچکی که از یک ویروس غیر عفونی ساخته شده است، قرار بگیرد.

شروع مطالعات حیوانی

از آنجایی که هیچ مدل خوبی برای نابینایی Usher 1F در موش‌ها وجود نداشت، کوری و همکارانش با یک مدل ناشنوایی موش شروع کردند تا آزمایش کنند که آیا هر درمان می‌تواند تولید پروتوکادهرین-15 را بازگرداند یا خیر. سپس به سمت گورخرماهی رفتند که مدل بهتری برای نابینایی پیشرونده ارائه می‌دهد. آزمایش بر روی سلول‌های چشم انسان که در ظرف رشد کرده‌اند نیز ادامه دارد تا سپس آزمایش‌هایی بر روی پستانداران غیر انسانی انجام ‌شود. زیرا تنها در این صورت است که می‌توان یک درمان را برای یک کارآزمایی بالینی انسانی به اندازه کافی ایمن و مؤثر تلقی کرد. کوری گفت: «این پروژه بسیار پیچیده بوده است زیرا ما در حال آزمایش سه استراتژی مختلف در دو اندام مختلف و چهار گونه مختلف هستیم. زیرا "هر بار که چیزی اضافه می‌کنید، تلاش را چند برابر می‌کنید." با این حال، آزمایشگاه کوری - با حمایت مالی از HMS و Usher 1F Collaborative - پیشرفت قابل توجهی در هر سه استراتژی داشته است:

سه استراتژی درمانی

یک درمان امیدوارکننده تا کنون اصلاح ژن مینی است - یک نسخه کوتاه شده اما همچنان کاربردی از ژن پروتوکادهرین-15 که به راحتی در داخل کپسول ویروسی قرار می‌گیرد که DNA را به داخل سلول می‌برد. در یک مطالعه اخیر، محققان نشان دادند که مینی ژن آنها می‌تواند شنوایی را در موش‌ها بازیابی کند و آزمایش‌های اولیه روی گورخرماهی را نشان دهد که می‌تواند بینایی را نیز بازیابی کند. راهبرد دوم که رویکرد دوگانه نام دارد، شامل بریدن DNA به نصف است. هر نیمه به اندازه کافی کوچک است که در کپسول ویروسی قرار گیرد. هنگامی که در داخل سلول قرار می‌گیرند، نیمه‌ها دوباره به هم متصل می‌شوند و از این طریق می‌‌توانند شروع به ساخت پروتئین کامل را کنند. کوری اشاره کرد که این رویکرد برای ژن‌های دیگر استفاده شده است و به نظر می‌رسد برای پروتوکادهرین-15 نیز مناسب است. محققان این روش را روی موش‌ها آزمایش کرده‌اند و شروع به آزمایش ایمنی آن در پستانداران غیر انسانی کرده‌اند. استراتژی نهایی شامل قرار دادن ابزار ویرایش ژن در کپسول ویروسی به جای بارگیری آن با یک ژن جایگزین است. تا هنگامی که وارد سلول می‌شوند، ویرایشگرهای ژن جهش ژن پروتوکادهرین-15 را تصحیح کنند. زیرا بسیاری از جهش‌ها باعث ایجاد این عارضه می‌شوند، اما محققان در حال طراحی ابزاری برای رفع رایج‌ترین جهش، R245x هستند. محققان اخیراً نشان دادند که رویکرد آنها می‌تواند با کاهش شنوایی در موش مقابله کند.

برنامه‌های بعدی این گروه

کوری و همکارانش، از جمله مارکوس سوتومایور در دانشگاه ایالتی اوهایو و آرتور ایندژیکولیان، استادیار HMS جراحی سر و گردن گوش و حلق و بینی در چشم و گوش ماساچوست، امیدوارند حداقل یکی از این درمان‌ها به طور ایمن متوقف شود و شاید حتی کاهش بینایی در بیماران معکوس شود.  الیوت گفت: «این یک مثال برجسته از چگونگی تبدیل علوم پایه به درمان است. "پیشرفتی که دیوید در مدت زمان بسیار کوتاهی به دست آورده است، قابل توجه بوده است." این آزمایشگاه برنامه‌هایی برای همکاری با یک شرکت بیوتکنولوژی دارد که به کار بر روی هر روش درمانی که در آزمایش اولیه موفق باشد، ادامه خواهد داد.

پایان مطلب/.