به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در مطالعه‌ای که اخیراً در نشریه Cancer Cell منتشر شد، محققان توالی‌یابی میکروبی عمیق و کشت هدفمند باکتری‌ها را با ارزیابی‌های آزمایشگاهی ترکیب کردند تا ویژگی‌های تومور و میکروبیوم روده را که بر شیمی‌درمانی در بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم تأثیر می‌گذارند، بررسی کنند.

پیش زمینه

سرطان و سیگنال دهی سلول‌های ایمنی، متابولیسم و تکثیر همگی می‌توانند تحت تأثیر متابولیت‌های فعال تولید شده توسط میکروبیوتای تومور قرار گیرند. تومورها، به ویژه در اندام‌های عاری از میکروب، دارای میکروبیوم‌های مشخصی هستند که بر پاسخ به درمان و بقای بیمار تأثیر می‌گذارند. در حالی که میکروب‌های روده به طور غیرمستقیم از طریق مسیرهای ایمنی و متابولیک بر پاسخ تومور تأثیر می‌گذارند، ارگانیسم‌های باکتریایی ساکن تومور به طور مستقیم بر رشد تومور، عملکرد بدن و بقای بیمار تأثیر می‌گذارند. از سوی دیگر، بررسی دقیق مکانیکی میکروب‌های تومور، یک مشکل قابل توجه در مورد اکثر انواع تومور باقی می‌ماند.

درباره مطالعه

در مطالعه حاضر، محققان مسیرهای بالقوه برهمکنش‌های مستقیم سرطان و میکروبیوتا را در طول درمان انکولیتیک برای سرطان‌های دهانه رحم با استفاده از توالی‌یابی عمیق، کشت‌های باکتریایی هدفمند، و پروفایل ایمنی بررسی کردند. محققان می‌خواستند میکروبیوتای تومور مرتبط با مقاومت درمانی را در بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم که تحت شیمی‌درمانی قرار می‌گیرند، پیدا و تجزیه و تحلیل کنند. در مجموع، 101 فرد مبتلا به سرطان دهانه رحم به طور موضعی پیشرفته در این مطالعه شرکت کردند که 96 نفر از آن‌ها نمونه‌هایی را قبل از دریافت درمان استاندارد ارائه کردند. آنالیزهای انجام شده شامل توالی یابی ریبونوکلئیک اسید ریبوزومی 16S (RNA) (16S)، تعیین توالی لنفوسیت T (TCR)، تعیین توالی متاژنوم تفنگ ساچمه ای (SMS) و متابولومیک بود. محققان از داده‌های rRNA 16S برای انجام اندازه اثر تجزیه و تحلیل متمایز خطی (LEfSe) روی 43 بیمار برای تعیین ارتباط با پاسخ به درمان شیمی‌درمانی استفاده کردند. 58 بیمار دیگر در دو مؤسسه برای تأیید ارتباط بین L. iners با RFS انتخاب شدند. محققان برای بررسی اینکه آیا لاکتوباسیلوس اینرس(Lactobacillus iners) که از بدخیمی‌های دهانه رحم به دست می‌آیند، ممکن است مقاومت در برابر تشعشعات را بدون پاسخ ایمنی ایجاد کند، سویه‌های باکتریایی از تومورها را قبل از فیلتر کردن مایع رویی بدون سلول (CFS) مشخص کردند. رده سلولی سرطان سلول سنگفرشی دهانه رحم (CSCC) (CaSki) ویروس پاپیلوم انسانی 16 مثبت (HPV-16+) در آزمایشات رقت سریال استفاده شد. این تیم ارگانوئیدهای مشتق از بیمار تومور دهانه رحم (PDO) با شکل سه بعدی متراکم، الگوهای ایمونوفلورسانس سازگار با CSCC، و حساسیت به درمان سیس پلاتین و پرتوهای یونیزان (IR) تولید کردند. زنده ماندن سلولی نیز در سلول‌های Henrietta Lacks (HeLa) به دنبال IR با استفاده از لاکتوباسیلوس کریسپاتوس(L. crispatus) مشتق از سرطان و غیر سرطانی مورد بررسی قرار گرفت. L.crispatus مقاومت به درمان را القا نمی‌کند. نمونه‌های سواب و سیتوبراش تومور گردن رحم در پنج نقطه زمانی مختلف جمع‌آوری شد: پایه، هفته 1، هفته 3، هفته 5، و پیگیری اولیه در هفته 12 پس از درمان. سواب تومور برای به دست آوردن دی اکسی ریبونوکلئیک اسید (DNA) برای تعیین توالی TCR استفاده شد.

نتایج مطالعه

لاکتوباسیلوس اینرس در بیش از 45 درصد از نمونه‌ها شناسایی شد و با عدم پاسخ به شیمی‌درمانی و پرتودرمانی (CRT) مرتبط بود. در مقابل، اکتینوباکتر، پروتئوباکتری‌ها و گاماپروتئوباکتریا با پاسخ CRT مرتبط بودند. افزایش فراوانی لاکتوباسیلوس به طور قابل توجهی بقای بدون عود (RFS، تجزیه و تحلیل چند متغیره Cox HR ۵.۸، تنظیم برای تنوع میکروبی روده و مرحله تومور)؛ و بقای کلی (OS، تجزیه و تحلیل چند متغیره نسبت خطر کاکس، ۱۳، تنظیم برای مرحله)را در بیماران کاهش داد. مرحله پیشرفته، با استفاده از معیارهای فدراسیون بین‌المللی زنان و زایمان (FIGO) 2009 ارزیابی شد و تنوع میکروبی ضعیف‌تر روده باعث کاهش RFS شد. با توجه به تعداد محدود رویدادهای OS، L.iners نتایج قابل توجهی در مدل‌های تنظیم شده برای یکنواختی و تنوع میکرو فلور روده ایجاد شده نشان داد. به غیر از تنوع سیمپسون روده و یکنواختی پیلو، هیچ پارامتر دیگری از تومور یا ترکیب روده به طور قابل توجهی با لاکتوباسیلوس اینرس، RFS یا OS مرتبط نبود. خوشه ‌بندی بدون نظارت دو خوشه  L. iners+ مرتبط با گاردنرلا واژینالیس یا آتوپوبیوم واژینا و یک پرووتلا از طریق L. iners مرتبط را شناسایی کرد. در سلول‌های تومور دهانه رحم، L. iners شیمی‌درمانی و مقاومت در برابر پرتو را ارتقا داد. PDOs با CC-L کشت داده شدند. داخلی  CFS رشد کرد و نسبت به گروه کنترل تهاجمی‌تر مقاومت کرد. درمان L. iners به طور قابل توجهی زنده ماندن سلول‌هایHeLa، SiHa و CaSki را در تمام سطوح تابش افزایش داد. L. iners بیان ژن‌های مرتبط با سیگنال دهی لاکتات و سطوح لاکتات دهیدروژناز (LDH) را تغییر داد و رفتار سلول را به طرز چشمگیری تغییر داد. L. iners سازنده اجباری لاکتات L- و تومورهای دارای CC-L بود. L. iners + با لاکتات L- غنی شد. پس از درمان CFS، آسیب DNA در سلول‌های سرطانی دهانه رحم با CC-L یافت شد. اینرها باعث تغییرات قابل توجهی در بیان ژن در مقایسه با NC-L شدند. L. iners فعالیت متابولیک تومور را در پاسخ به استرس ناشی از تشعشع افزایش داد. تومورهای    L. iners+ در مقایسه با L. iners-  تومورها، گلیکولیز را افزایش دادند. لاکتوباسیلوس اینرس مشتق از تومور، ژن‌های بیشتری را برای استفاده از لاکتوز در طول سرطان زایی به دست می آورد. لاکتوباسیلوس اینرس کانون‌های اولیه کمتری نسبت به اینرهای  لاکتوباسیلوس ایجاد کردند، اما هر دو کانون‌های اولیه بیشتری نسبت به گروه کنترل تشکیل دادند. CC-L.اینرها همچنین گلوکز را به عنوان یک محصول جانبی تولید کردند که ممکن است باعث شود کمپلکس Cdk1/Cyclin B نقطه بازرسی شکاف 2 (G2)/mitosis (M) را متوقف کند و بقای تومور را پس از تابش با وجود آسیب DNA بهبود بخشد. L. iners و باکتری‌های اسید لاکتیک مرتبط (LAB) در چندین شکل سرطان یافت شدند، با L. iners در سرطان‌های مقعد، واژن، فرج، کولورکتال و ریه اما به ندرت در سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC) یافت شد. در هر چهار بدخیمی، حضور باکتری lacGDRA توموری به شدت با کاهش RFS مرتبط بود. بقا با سنتز L- یا D-لاکتات اجباری توسط LAB ژنتیکی یکسان مرتبط بود.

نتیجه گیری

به طور کلی، یافته‌های مطالعه نشان داد که L. iners، یک باکتری اسید لاکتیک، با پاسخ ضعیف تومور به شیمی‌درمانی و افزایش سنتز L-لاکتات در تومورها مرتبط است، که نشان می‌دهد L. iners ممکن است یک هدف درمانی امیدوارکننده برای سرطان‌های مختلف باشد. این میکروارگانیسم‌ها می‌توانند متابولیسم تومور و مسیرهای سیگنال دهی لاکتات را تغییر دهند و در نتیجه مقاومت به درمان ایجاد کنند. تولید لاکتات بالای L.iners در شرایط آزمایشگاهی و تومورها پس از تابش ممکن است سلول‌های تومور دهانه رحم را پرایم کند و حلقه بازخورد لاکتات تولید شده توسط استرس اکسیداتیو را تقویت کند. با توجه به تشابه زیاد آن به سرطان دهانه رحم، L. iners ممکن است برای ارائه داروهای ضد سرطان با ویژگی تومور مورد استفاده قرار گیرد.

پایان مطلب./