به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs) با ویژگی‌های خود نوسازی، تمایز چند خطی و تعدیل‌کننده ایمنی، به طور گسترده در زمینه پزشکی بازساختی مورد مطالعه قرار گرفته‌اند و ثابت شده‌اند که پتانسیل درمانی قابل توجهی در بسیاری از شرایط پاتولوژیک مختلف دارند. نقش سلول‌های بنیادی مزانشیمی عمدتاً به اجزای پاراکرین آن‌ها، یعنی سکرتوم بستگی دارد. با این حال، اجزای سکرتوم مشتق شده از MSC ثابت نیستند و تحت تاثیر تحریکی قرار می‌گیرند که سلول‌های بنیادی مزانشیمی در معرض آن قرار می‌گیرند. بنابراین، محتوای و ترکیب سکرتوم را می‌توان با پیش تیمار سلول‌های بنیادی مزانشیمی تنظیم کرد. 

ویژگی‌های تنظیم کننده ایمنی سلول‌های بنیادی مزانشیمی
سلول‌های بنیادی مزانشیمی پتانسیل تعدیل کننده ایمنی خود را با تنظیم عملکرد انواع سلول‌های ایمنی، به ویژه مونوسیت‌ها/ماکروفاژها، سلول‌های T، سلول‌های کشنده طبیعی (NK) و سلول‌های B اعمال می‌کنند. سلول‌های بنیادی مزانشیمی با موفقیت برای درمان بیماری‌های التهابی، مانند مولتیپل اسکلروزیس، دیابت، انفارکتوس میوکارد (MI)، بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD)، بیماری کرون استفاده شده است. طبق تحقیقات، خواص سرکوب کننده سیستم ایمنی سلول‌های بنیادی مزانشیمی برای بازگرداندن هموستاز ایمنی در بیماری‌های التهابی ضروری است. با این حال، در یک وضعیت بیماری فعال، التهاب اغلب به صورت پویا تغییر می‌کند، که می‌تواند ویژگی‌های ایمنی را تغییر دهد.

هیپوکسی
سلول‌های بنیادی مزانشیمی به طور کلی در محیطی با اکسیژن کم (≤ 2-8٪ O2) در داخل بدن قرار دارند، در حالی که تنش اکسیژن معمولی مورد استفاده در کشت‌های سلولی معمولی فشار اتمسفر (21٪ O2) است، و این تغییر ممکن است یک تاثیر بر فعالیت‌های سلولی داشته باشد. هیپوکسی یک ویژگی مشترک ریزمحیط بافت‌های التهابی است که می‌تواند عمیقاً بر روند التهابی تأثیر بگذارد. هیپوکسی با افزایش تولید سیتوکین‌ها یا EV های مرتبط با تعدیل ایمنی، اثر تعدیل کننده ایمنی سلول‌های بنیادی مزانشیمی را افزایش می‌دهد.

عوامل التهابی
جدای از هیپوکسی، تولید عوامل التهابی یکی دیگر از شرایط همزمان و مرتبط در بیماری‌های التهابی است که می‌تواند به طور فعال با سلول‌های بنیادی مزانشیمی ساکن در ریزمحیط بافت ارتباط برقرار کند. بسیاری از مطالعات نشان داده‌اند که پیش درمانی سلول‌های بنیادی مزانشیمی با عوامل التهابی می‌تواند عملکرد تعدیل کننده ایمنی آن‌ها را بهبود بخشد.

IFN-γ
IFN-γ یک عامل کلیدی پیش التهابی است که نقش مهمی در تنظیم عملکرد تعدیل کننده ایمنی سلول‌های بنیادی مزانشیمی ایفا می‌کند. در سال 2006، محققان برای اولین بار IFN-γ را به عنوان یک بازیکن کلیدی در فعال کردن توانایی سرکوب کننده سیستم ایمنی سلول‌های بنیادی مزانشیمی، حداقل تا حدی، با افزایش فعالیت IDO پیشنهاد کردند. سپس، مطالعه دیگری نشان داد که IFN-γ فعالیت سرکوب‌کننده سیستم ایمنی سلول‌های بنیادی مزانشیمی را در برابر فعالیت سلول‌های NK افزایش می‌دهد و از سلول‌های بنیادی مزانشیمی در برابر سمیت سلولی ناشی از سلول‌های NK با ترویج تولید IDO و پروستاگلاندین E2 (PGE2) محافظت می‌کند.

TNF-α
TNF-α، یکی دیگر از سیتوکین‌های مهم پیش التهابی، بدون شک در تنظیم ایمنی سلول‌های بنیادی مزانشیمی نقش دارد. CM از سلول‌های بنیادی مزانشیمی پیش تیمار شده با TNF-α علائم ورم ملتحمه آلرژیک تجربی را از طریق سیگنال دهی سیکلواکسیژناز 2 (COX2)/PGE2 کاهش داد. علاوه بر این، TNF-α بیان CD73 اگزوزوم‌های مشتق از MSC را افزایش داد و منجر به پلاریزاسیون ماکروفاژهای M2 شد. تزریق موضعی اگزوزوم‌ها به طور قابل توجهی تحلیل استخوان پریودنتال را در مدل‌های پریودنتیت موش کاهش داد و miR -1260b اگزوزومی نقش مهمی در مهار فعالیت استئوکلاست از طریق مسیر Wnt5a/RANKL داشت.

  IL-1β
در بیماری‌های التهابی، IL-1β نیز به عنوان یک واسطه پاتولوژیک عمل می‌کند. سلول‌های بنیادی مزانشیمی از قبل با IL-1β می‌توانند کولیت را با افزایش COX2، IL-6 و IL-8 برای تنظیم پلاریزاسیون و تمایز سلول‌های ایمنی درمان کنند. پیش‌درمان IL-1β منجر به افزایش شدید miR-146a و miR-21 در اگزوزوم‌های مشتق از MSC شد و این به ماکروفاژها منتقل شد و منجر به پلاریزاسیون M2 شد. در همین حال، اگزوزوم‌ها به طور قابل‌توجهی از طریق مسیر سیگنالینگ Nrf-2، واکنش‌های التهابی و آستروگلیوز را مهار کردند و فعالیت ضد التهابی را از طریق مهار مسیر NF-kB به واسطه miR-147b افزایش دادند.

پلی‌اینوزینیک-پلی سیتیدیلیک اسید (پلی (I:C))
پلی (I:C)، یک لیگاند 3 گیرنده شبه تلفات (TLR)، سلول‌های بنیادی مزانشیمی از قبل تیمار شده، کولیت را با کاهش تکثیر سلول‌های T بهبود می‌بخشد و EAE را با مهار سلول‌های Th1 و Th17 بهبود می‌بخشد. سلول‌های بنیادی مزانشیمی از قبل درمان شده نیز با ترویج پلاریزاسیون ماکروفاژهای M2، بیان IL-1Ra، اندوتلیال شدن زودهنگام و رسوب ماتریکس پروکلاژن 1α باعث بهبود رباط شدند. علاوه بر این، پیش درمانی Poly(I:C) تولید PGE2 سلول‌های بنیادی مزانشیمی را از طریق بیان COX2 و پروستاگلاندین E سنتاز یا مسیر Jagged-1-Notch-1 افزایش داد و منجر به سرکوب قابل توجه ایمنی شد. 

مکانیسم‌های تعدیل کننده ایمنی سلول‌های بنیادی مزانشیمی از قبل تیمار شده و ترشح آن‌ها
سلول‌های بنیادی مزانشیمی از قبل تیمار شده و ترشح آن‌ها پاسخ های التهابی و ایمنی را با تقویت/مهار سلول‌های ایمنی و سیتوکین‌های متعدد تعدیل می‌کنند و نقش فعالی در مدل‌های مختلف بیماری‌های التهابی ایفا می‌کنند. بدیهی است عوامل متعددی در این فرآیند نقش مهمی دارند.

IDO/iNOS
IDO، آنزیم اصلی در کاتابولیسم تریپتوفان، پاسخ های ایمنی را تنظیم می‌کند و پیشرفت سرطان را ارتقا می‌دهد. IDO تریپتوفان را به کینورنین کاتالیز کرد و به دنبال واکنش‌های آنزیمی بعدی، کینورنین بیشتر به سوبستراهای پرانرژی تبدیل شد تا عملکردهای متابولیک سلولی را سوخت کند. هیپوکسی، عوامل التهابی، روش‌های مهندسی و پیش‌درمان دارویی می‌تواند تولید IDO سلول‌های بنیادی مزانشیمی انسانی را برای مهار تکثیر و فعال‌سازی سلول‌های T افزایش دهد.

COX2/PGE2
PGE2، واسطه بسیاری از عملکردهای فیزیولوژیکی و پاتولوژیک، و COX2، آنزیمی کلیدی که مراحل محدودکننده سرعت در تبدیل AAs به پروستاگلاندین را کاتالیز می‌کند، هر دو نقش مهمی در فرآیند التهابی دارند. هیپوکسی متوالی، عوامل التهابی، کشت کروی و پیش درمانی دارویی به طور موثر بیان COX2/PGE2 را افزایش می‌دهند. محور COX2/PGE2 به طور موثر پلاریزاسیون ماکروفاژهای M2 را ارتقا داد. یک مطالعه نشان داد که تولید PGE2 وابسته به COX2 یک واسطه پاراکرین اصلی سلول‌های بنیادی مزانشیمی در تنظیم پلاریزاسیون ماکروفاژهای M1 به M2 با تغییر وضعیت متابولیک آن‌ها بود. علاوه بر این، PGE2 ماکروفاژها را با اثر بر گیرنده‌های EP2 و EP4 برنامه‌ریزی مجدد کرد و بیان IL-10 را تحریک کرد.

TSG-6
TSG-6 یک پروتئین مرتبط با التهاب بود که توسط سلول‌های بنیادی مزانشیمی ترشح می‌شد و باعث تعدیل ایمنی و بازسازی می‌شد. کشت اسفروئید و برخی از پیش‌درمان‌های دارویی، بیان TSG-6 سلول‌های بنیادی مزانشیمی را افزایش داد. TSG-6 مهاجرت نوتروفیل‌ها را از طریق تعامل مستقیم با لیگاند 8 کموکاین CXC-کموکاین نوتروفیل ها مهار کرد، و سپس نفوذ نوتروفیل‌ها را در بافت آسیب دیده مهار کرد. در همین حال، TSG-6 پلاریزاسیون ماکروفاژهای M1 به M2 را القا کرد و از ترشح سلول T و TNF-α ماکروفاژهای فعال جلوگیری کرد. علاوه بر این، TSG-6 همچنین تولید Treg را افزایش داد و پاسخ ایمنی با واسطه Th1 را سرکوب کرد. در مجموع، TSG-6 مشتق شده از سلول‌های بنیادی مزانشیمی پیش تیمار شده به طور موثری پاسخ التهابی را در مدل‌های مختلف التهابی مهار کرد. مهمتر از همه، IDO می‌تواند تنظیم بیان TSG-6 را از طریق متابولیت آن، اسید کینورنیک واسطه کند.
سلول‌های بنیادی مزانشیمی یک فنوتیپ تنظیمی از خود نشان می‌دهند و به سرعت به محرک‌های محیطی که بر ترشح آن‌ها تأثیر می‌گذارد واکنش نشان می‌دهند. پیش‌درمان سلول‌های بنیادی مزانشیمی با هیپوکسی، عوامل التهابی، کشت سه بعدی، روش‌های مهندسی و محرک‌های دارویی، یا ترکیبی از روش‌های فوق قبل از کاربرد، یک استراتژی جدید برای تقویت اثرات تعدیل‌کننده ایمنی سلول‌های بنیادی مزانشیمی و ترشح آن‌ها در پاسخ ایمنی موضعی یا سیستمیک است. این مدل‌ها نشان دادند که می‌توان تنظیم پاسخ‌های ایمنی ذاتی و سازگار را بهبود بخشید. رویکردها و ترکیبات متغیر به کار رفته در پیش تیمار MSC باید بهینه شوند و تکنیک‌های جدیدی برای توصیف و استانداردسازی بهتر ترشحات باید توسعه یابند. در آینده نزدیک، ما معتقدیم که این استراتژی ممکن است بیشتر مورد مطالعه قرار گیرد و به طور بالقوه برای درمان افراد مبتلا به اختلالات مرتبط با سیستم ایمنی به کار رود.
پایان مطلب/.