یادداشت
چگونه بیماری هانتینگتون قبل از ظاهر شدن علائم شروع می‌شود
دانشمندان با مسدود کردن یک پروتئین مکمل خاص، نشان دادند که می‌توانند از بروز مشکلات شناختی در موش مبتلا به هانتیگتون جلوگیری کنند.
امتیاز:
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیماری هانتینگتون (HD) یک بیماری تخریب کننده عصبی تک ژنی ویرانگر است که با آسیب شناسی اولیه و انتخابی درگره‌های قاعده‌ای مغز است که در اثر جهش ژن هانتینگتین ایجاد می‌شود. ولی مکانیسم‌های مولکولی زیربنایی منطقه این انحطاط عصبی خاص و نحوه ارتباط آنها با تکوین فنوتیپ‌های شناختی اولیه به خوبی شناخته نشده است. در همین راستا یک مطالعه جدید به رهبری محققان بیمارستان کودکان بوستون و دانشکده پزشکی هاروارد نشان می‌دهد که چگونه روند بیماری هانتینگتون خیلی قبل از ظاهر شدن علائم شروع می‌شود و همینطور نشان می‌دهد که در موش‌ها، این فرآیند می‌تواند برای جلوگیری از مشکلات شناختی مربوط به هانتینگتون مسدود شود. اگر این یافته‌ها در انسان صادق باشد، احتمال مداخله در مراحل اولیه بیماری را در افرادی که حامل جهش ژن هانتینگتون هستند افزایش می‌دهد. زیرا بررسی بر روی نمونه‌های بافت بیمار و مدل‌های موش نشان می‌دهد که دو بازیکن در سیستم ایمنی - پروتئین‌های مکمل و میکروگلیا - منجر به از دست دادن سیناپس در مغز قبل از ظهور علائم شناختی و حرکتی می‌شوند. محققان چگونگی و مکان از بین رفتن سیناپس‌ها را نشان دادند. نتایج این کار که در 9 اکتبر در Nature Medicine منتشر شد، می‌تواند سایر اختلالات نورودژنراتیو را روشن کند. این یافته‌ها درمان بالقوه ای را تایید می‌کند که در حال حاضر در آزمایش‌های بالینی برای این بیماری قرار دارد. این مطالعه توسط نویسنده ارشد بث استیونز، استادیار عصب شناسی HMS در کودکان بوستون، و نویسنده اول، دان ویلتون، محقق HMS در نورولوژی در آزمایشگاه استیونز، رهبری شده است.
بیماری هانتینگتون چیست؟
بیماری هانتینگتون یک اختلال ارثی است که باعث شکسته شدن سلول‌های مغزی می‌شود و معمولاً منجر به مشکلاتی در حرکت، تفکر، احساسات، رفتار و شخصیت می‌شود. علائم اغلب در میانسالی و البته از 45 سالگی ظاهر می‌شوند اما می‌توانند زودتر یا دیرتر در زندگی شروع شده باشند. آنها با گذشت زمان بدتر می‌شوند و در نهایت کشنده هستند. در حال حاضر هیچ درمانی و هیچ راهی برای جلوگیری از پیشرفت علائم وجود ندارد. هانتینگتون شایع‌ترین اختلال عصبی تک ژنی است که در هر زمان حدود 15000 تا 30000 نفر را در ایالات متحده تحت تاثیر قرار می‌دهد.
بررسی نقش پروتئین‌های مکمل
در سال 2012، آزمایشگاه استیونز یکی از اولین آزمایشگاه‌هایی بود که نشان داد سلول‌های ایمنی در مغز به نام میکروگلیا سیناپس‌ها را در طول رشد طبیعی مغز ، نورون‌های دیگر را می‌بلعند( بعبارتی هرس می‌کنند) و از این طریق اتصالات مغز را تنظیم می‌کنند. این آزمایشگاه همچنین نشان داد که پروتئین‌های مکمل، بخش دیگری از سیستم ایمنی، سیناپس‌هایی را که برای از بین بردن آنها ساخته شده‌اند، نشان می‌دهند. استیونز و تیمش حدس زدند که در بیماری‌هایی که شامل از دست دادن سیناپس می‌شوند، مانند بیماری آلزایمر و اسکیزوفرنی، این فرآیند هرس غیرعادی مجدداً فعال می‌شود. با این حال، مطالعه این شرایط در انسان دشوار است: زیرا آنها توسط ژن‌های متعدد ایجاد می‌شوند و فاقد مدل‌های حیوانی خوب هستند.
بررسی نقش پروتئین‌های مکمل در بیماری هانتینگتون
استیونز، یکی از اعضای F.M گفت: در بیماری"هانتینگتون یک ژن علت بیماری است، به نام هانتینگتین، و یک آسیب شناسی بسیار انتخابی و کلیشه ای که به ما امکان می‌دهد روند بیماری را در مراحل اولیه مشاهده کنیم." بنابراین ما توانستیم تحقیق کنیم که آیا در این بیماری هم مکانیسم هرس با واسطه پروتئین مکمل و میکروگلیا، زود فعال شده است. و اگر چنین است، آیا می‌توانیم مداخله کنیم.»
شیوه مطالعاتی و یافته‌های کسب شده
ویلتون و همکارانش با استفاده از مدل موش و نمونه‌های مغز پس از مرگ بیماران مبتلا به بیماری هانتینگتون نشان دادند که پروتئین‌های مکمل و میکروگلیا خیلی زود در بیماری - قبل از ظهور علائم شناختی و حرکتی - فعال می‌شوند و یک مدار آسیب‌پذیر مغزی خاص را هدف قرار می‌دهند. در حالی که ژن هانتینگتین جهش یافته که در هر سلول بیان می‌شود، بافت مغز پس از مرگ، سبب از دست دادن انتخابی سیناپس‌های کورتیکوستریتال در گانگلیون‌های پایه می‌شود. مدارهای کورتیکوستریتال در حرکت و یادگیری این که چه اقداماتی منجر به نتایج مثبت یا پاداش می شود، شناخته شده است. همینطور محققان شاهد افزایش سطح پروتئین‌های مکمل در اطراف سیناپس‌ها در این مدارها بودند. وقتی این تیم پروتئین مکمل C1q را در مدل موش خود مسدود کردند - چه با یک آنتی بادی یا با حذف ژنتیکی گیرنده مکمل CR3 در میکروگلیا - از از دست دادن سیناپس جلوگیری کردند. آنها همچنین از نقص‌های شناختی در موش‌ها، به‌ویژه در زمینه یادگیری تمایز بینایی و انعطاف‌پذیری شناختی جلوگیری کردند. ویلتون خاطرنشان کرد: «برخی از نقایص شناختی خیلی زودتر از نقایص حرکتی در بیماری هانتینگتون ایجاد می‌شوند». شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد این علایم در انسان نیز رخ می‌دهد. مدل ماوس ما برخی از نقص‌های موتوری خفیف را ایجاد می‌کند که با استراتژی‌های مسدود کردن مکمل نیز برطرف می‌شوند.»
بیومارکر اولیه احتمالی
این مطالعه درمانی را تأیید می‌کند که قبلاً در آزمایش‌های بالینی برای هانتینگتون در حال انجام است و C1q را با یک آنتی‌بادی مسدود می‌کند. استیونز گفت: "دان برای اولین بار مکانیسم خاصی را برای حذف سیناپسی قشر مغزی نشان داد که آسیب پذیری انتخابی این ارتباط سیناپسی را نشان داد و بینشی را در مورد آنچه در مراحل اولیه بیماری اتفاق می افتد ارائه داد." یکی دیگر از یافته‌های بالینی امیدوارکننده: سطوح پروتئین‌های مکمل در مایع مغزی نخاعی بیماران مبتلا به بیماری هانتینگتون حتی قبل از بروز علائم حرکتی بالا بود. استیونز گفت: «ما از این ایده که می‌توانیم بیومارکرهای عصبی عصبی را شناسایی کنیم که می‌توانند افراد را در مراحل اولیه طبقه‌بندی کنند و برخی را برای درمان اولویت‌بندی کنیم، هیجان‌زده هستیم. حتی اگر نمونه‌های بالینی مانند مایع مغزی نخاعی داشتید، اندازه‌گیری این نشانگرهای زیستی می‌تواند بینشی را در مورد آنچه در مغز اتفاق می‌افتد به ارمغان بیاورد. استیونز فکر می‌کند که مکانیسم‌ها و نشانگرهای زیستی مشابهی ممکن است برای سایر اختلالات عصبی مانند آلزایمر و زوال عقل فرونتومپورال که آزمایشگاه او در حال بررسی آنها است، اعمال شود. اما بلافاصله، او و ویلتون امیدوارند کشف کنند که چگونه جهش هانتینگتین منجر به فعال‌سازی مکمل می‌شود.
گام مطالعاتی بعدی این گروه
آنها می‌دانند که بیان ژن جهش یافته باید به طور خاص در نورون‌های قشری و مخطط بیان شود تا مکانیسم حذف سیناپسی را آغاز کند. اما اینکه چگونه ورودی‌های کورتیکوستریتال به طور انتخابی هدف قرار می‌گیرند باید مشخص شود. استیونز می‌گوید: «هانتینگتون یک مدل واقعاً خوب برای نشان دادن این موضوع است. "این یک مسیر اصلی آینده برای گروه ما است." این مطالعه توسط مؤسسه ملی بهداشت (R01NS084298, P30-HD-18655, U54HD090255) و بنیاد CHDI (سوابق پروژه A-9181) پشتیبانی شد. ویلتون نیز توسط یک فلوشیپ HD Human Biology از انجمن بیماری هانتینگتون آمریکا حمایت شده است.
پایان مطلب/.