به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پس از تولد، قلب انسان تقریباً به طور کامل ظرفیت بازسازی خود را از دست می‌دهد. مدت کوتاهی پس از تولد، متابولیسم انرژی در کاردیومیوسیت‌ها (CMs) از متابولیسم گلیکولیتیک به متابولیسم اکسیداتیو تغییر می‌کند، که منجر به بازآرایی عمده در همئوستاز میتوکندری، معماری سلولی و خواص الکتروفیزیولوژیکی می‌شود. اکثر CMها در طی دوره اولیه پس از تولد به عنوان بخشی از برنامه بلوغ به طور نهایی از چرخه سلولی خارج می‌شوند و تحت رشد هیپرتروفیک همراه با تغییرات در تعاملات سلول-سلول و سلول-ماتریکس خارج سلولی قرار می‌گیرند. آسیب به عضله قلب، به عنوان مثال، به دلیل حمله قلبی معمولاً منجر به از دست دادن دائمی عملکرد قلب در بزرگسالان می‌شود.

دانشمندان موسسه تحقیقات قلب و ریه برای اولین بار در موش نشان داده‌ا‌ند که تغییر در متابولیسم انرژی سلول‌های عضله قلب در یک حمله قلبی؛ باعث بازسازی قلب می‌شود. این مطالعه که در ژورنال نیچر منتشر شده است، پیشگامانه است و می‌تواند رویکردهای درمانی کاملا جدیدی را فعال کند. از دست دادن ظرفیت بازسازی در قلب بزرگسالان، از جمله به دلیل از دست دادن توانایی سلول‌های ماهیچه قلب برای تقسیم پس از تولد است. این با یک تغییر اساسی در متابولیسم انرژی سلول‌های قلب همراه است: سلول‌های عضله قلب به جای دریافت انرژی از قندها که به گلیکولیز معروف است، انرژی خود را تا حد زیادی از چربی‌ها دریافت می‌کنند. این شکل از تولید انرژی به عنوان اکسیداسیون اسیدهای چرب شناخته می‌شود. این گروه تحقیقاتی در آلمان، شروع به جستجوی روش‌های جدیدی برای ترویج بازسازی قلب کردند. مشخص است که گونه‌های جانوری که قادر به بازسازی قلب خود هستند، در درجه اول از قندها و گلیکولیز به عنوان سوخت سلول‌های عضله قلب استفاده می‌کنند. قلب انسان نیز در مراحل اولیه رشد از گلیکولیز استفاده می‌کند، اما سپس به اکسیداسیون اسیدهای چرب روی می‌آورد زیرا می‌تواند انرژی بیشتری تولید کند. با تغییر در تولید انرژی پس از تولد، فعالیت بسیاری از ژن‌ها تغییر می‌کند و فعالیت تقسیم سلولی از بین می‌رود. متابولیت‌های منفرد حاصل از تولید انرژی نیز عملکردهای مهمی برای فعالیت آنزیم‌هایی دارند که فعالیت‌های ژن را تنظیم می‌کنند. بنابراین محققان امیدوار بودند که تغییراتی را در ژن ایجاد کنند. فعالیت‌هایی با برنامه‌ریزی مجدد متابولیسم انرژی برای بازگرداندن توانایی تقسیم‌سلولی در سلول‌های عضلانی قلب.

بلوغ کاردیومیوسیت‌ها و نقش آنزیم‌ها

بلوغ پس از تولد کاردیومیوسیت‌ها (CMs) همراه با آسیب اکسیداتیو DNA، به دلیل فعالیت متابولیکی بالا، یک سد طبیعی در برابر تقسیم سلولی CM ایجاد می‌کند. بلوغ متابولیکی و ساختاری CM ها به شدت در هم تنیده شده‌اند. معکوس کردن هر یک از این دو فرآیند ممکن است مقداری ظرفیت تکثیر را در CMs7 دوباره ایجاد کند. تقویت متابولیسم بی‌هوازی با بیان mRNA ایزوآنزیم پیروات کیناز 2 (Pkm2)، حذف پیروات دهیدروژناز 4 (Pdk4) و مهار سوکسینات دهیدروژناز با درمان مالونات، تکثیر سلول‌های CM را افزایش می‌دهد. با این حال، مکانیسم‌هایی که سیم‌کشی مجدد متابولیک را با تغییرات رونویسی و ساختاری مرتبط می‌کنند، که تکثیر CMهای بالغ را محدود می‌کند، به خوبی شناخته نشده است. تغییرات در غلظت متابولیت‌های مختلف، که به عنوان کوفاکتورها یا بسترهای ضروری برای اصلاح‌کننده‌های کروماتین مختلف عمل می‌کنند، به طور بالقوه فرآیندهای متابولیکی را با چشم‌انداز کروماتین و فعالیت ژن مرتبط می‌سازد. α-کتوگلوتارات (αKG)، یک واسطه مرکزی چرخه کربس، چنین متابولیتی است و برای فعالیت چندین دی‌اکسیژناز، از جمله هیستون لیزین دمتیلازهای حاوی دامنه JmjC (KDMs) مورد نیاز است. ‌KDMهای وابسته به αKG با تنظیم سطوح تغییرات هیستون H3K4me3 و H3K9me3 نقش اساسی در رشد قلبی، بلوغ CMs و عملکرد قلب دارند. H3K4me3 یک نشانگر کلاسیک از پروموترهای فعال است، و ژن‌های هویت سلولی متعدد در بافت‌ها و اندام‌های مختلف، از جمله قلب، با دامنه‌های گسترده‌ای از H3K4me3 مشخص می‌شوند. چنین دامنه‌هایی می‌توانند بیش از 40 کیلو باز گسترش یابند و اغلب با سطوح بالای بیان‌ژن و افزایش طول رونویسی ارتباط دارند. در مقابل، دامنه‌های باریک H3K4me3 معمولاً در مروج ژن‌های خانه‌دار یافت می‌شود. اگرچه αKG به عنوان یک سوخت متابولیک مرکزی و به دلیل عملکرد آن در مسیرهای سیگنالینگ متعدد شناخته شده است، اطلاعات در مورد نقش αKG در پیکربندی مجدد کروماتین کمیاب است و نقش بالقوه αKG در ترویج بازسازی قلب تاکنون بررسی نشده است.

ژن غیر‌فعال برای اکسیداسیون اسیدهای چرب

برای انجام این کار، محققان Max Planck ابتدا ژنی به نام Cpt1b را که برای اکسیداسیون اسیدهای چرب ضروری است، در موش غیرفعال کردند. بنا بر اظهارات محققان سلول های قلبی این موش‌ها دوباره شروع به رشد کردند. در طول آزمایش، تعداد سلول‌ها در قلب این موش‌ها تقریبا دو برابر شد. در مرحله بعدی، محققان Bad Nauheim حملات قلبی را در موش‌هایی که Cpt1b خاموش بود، آغاز کردند. در رویکرد انتخاب شده، مرحله فقدان جریان خون به قلب با مرحله خونرسانی مجدد دنبال می‌شود که در آن قلب دوباره با خون اکسیژن رسانی می‌شود. این مدل با یک بیمار قلبی که قلبش با قرار دادن استنت به دلیل انسداد عروق کرونر درمان می‌شود، قابل مقایسه است. اثر چشمگیر بود: در غیر این صورت زخم‌های رایج در عضله قلب به سختی پس از هفته ها قابل مشاهده بودند و انقباض در حیوانات بدون Cpt1b تقریباً به سطح قبل از انفارکتوس بازگشت.

بازیابی توانایی بازسازی

در مطالعات بیشتر، دانشمندان توانستند مکانیسم اصلی را رمزگشایی کنند. در سلول‌های عضله قلب موش‌های دارای ژن غیرفعال، محققان سطح آلفا‌کتوگلوتارات را بیست برابر افزایش دادند. سطح بالای این متابولیت منجر به افزایش قابل توجهی در فعالیت آنزیم KDM5 شد. این آنزیم به اصطلاح هیستون دمتیلاز است که گروه‌های متیل را از هیستون‌ها حذف می‌کند و در نتیجه فعالیت ژن‌های مختلف را کاهش می‌دهد. تغییر در فعالیت ژن باعث می‌شود سلول‌های عضله قلب نابالغ شوند و در نتیجه توانایی بازسازی را دوباره به دست آورند. محققان این مطالعه را یک پیشرفت واقعی می‌دانند که با برنامه‌ریزی مجدد متابولیسم، تعداد سلول‌های ماهیچه قلب را دو برابر کرده و پس از سکته مغزی، عملکرد قلب تقریباً به طور کامل بازیابی می‌شود. علاوه‌بر‌این، اصولاً می‌توان از نظر دارویی فعالیت آنزیم CPT1B - محصول ژن Cpt1b را مسدود کرد. توسعه یک مهارکننده که می‌تواند برای تأثیرگذاری بر فعالیت آنزیم CPT1B استفاده شود، گام بعدی در مسیر توسعه درمانی است که در نهایت ممکن است در انسان استفاده شود. با‌این‌حال، محققان این مطالعه تاکید می‌کنند، هنوز راه زیادی در پیش روست تا درمان‌های قابل اعتماد در انسان امکان‌پذیر شود. اجرای یافته‌های جدید از تحقیقات پایه طولانی و پرهزینه است و اغلب با بسیاری از مشکلات غیر‌منتظره همراه است. با این وجود، محققان امیدوارند در آینده قادر باشند ظرفیت بازسازی قلب را به صورت درمانی تحریک کنند.

پایان مطلب./