به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یک تیم تحقیقاتی یک اپی‌توپ مهم (بخش پروتئینی که می‌تواند پروتئین بزرگتر را فعال کند) روی گیرنده CD95 شناسایی کرده است که می‌تواند باعث مرگ سلول‌ها شود. این توانایی جدید برای شروع مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی می‌تواند راه را برای بهبود درمان سرطان باز کند. این یافته‌ها در مجله Cell Death & Differentiation منتشر شد. گیرنده‌های CD95 که به عنوان Fas نیز شناخته می‌شوند، گیرنده‌های مرگ نامیده می‌شوند. این گیرنده‌های پروتئینی روی غشای سلولی قرار دارند. هنگامی که فعال می‌شوند، سیگنالی آزاد می‌کنند که باعث می‌شود سلول‌ها خود تخریب شوند. تعدیل Fas همچنین ممکن است مزایای درمان با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) سلول T را به تومورهای جامد مانند سرطان تخمدان گسترش دهد. محققان این مطالعه ذکر کردند: حیاتی‌ترین اپی‌توپ را برای سیگنال‌دهی سیتوتوکسیک Fas، و همچنین عملکرد ضد تومور در اطراف سلول T CAR پیدا کرده‌اند. همچنین افزودند تلاش‌های قبلی برای هدف‌گیری این گیرنده ناموفق بوده است. اما اکنون که این اپی‌توپ را شناسایی کرده‌اند، ممکن است یک مسیر درمانی برای هدف قرار دادن Fas در تومورها وجود داشته باشد.

یافتن درمان‌های بهتر سرطان

سرطان به طور کلی با جراحی، شیمی‌درمانی و رادیوتراپی کنترل می‌شود. این درمان‌ها ممکن است در ابتدا مؤثر باشند، اما در برخی موارد، سرطان‌های مقاوم به درمان اغلب بازمی‌گردند. درمان‌های ایمنی، مانند درمان‌های ایمنی مبتنی بر سلول‌های T CAR و آنتی‌بادی‌های فعال‌کننده مولکول گیرنده نقطه بازرسی ایمنی، وعده‌های فوق‌العاده‌ای را برای شکستن این چرخه نشان داده‌اند. اما آنها فقط به تعداد بسیار کمی از بیماران کمک می‌کنند، به ویژه در تومورهای جامد مانند سرطان تخمدان، سرطان سینهه، ریه و پانکراس. سلول‌های T نوعی از سلول‌های ایمنی هستند. درمان‌های CAR T-cell شامل مهندسی سلول‌های T بیمار با پیوند آن‌ها با یک آنتی‌بادی خاص هدف‌گیری تومور برای حمله به تومورها است. این سلول‌های T مهندسی‌شده در سرطان خون و سایر سرطان‌ها کارایی خود را نشان داده‌اند، اما به طور مکرر در ارائه موفقیت در برابر تومورهای جامد شکست خورده‌اند. دلیل آن این است که ریزمحیط‌های تومور در حفظ سلول‌های T و سایر سلول‌های ایمنی خوب هستند. محققان این مطالعه افزودند: اینها اغلب تومورهای سرد نامیده می‌شوند، زیرا سلول‌های ایمنی به سادگی نمی‌توانند به ریزمحیط‌ها نفوذ کنند تا اثر درمانی ارائه دهند. مهم نیست که آنتی‌بادی‌ها و سلول‌های T فعال‌کننده گیرنده ایمنی چقدر خوب مهندسی شود، اگر نتوانند به سلول‌های تومور نزدیک شوند، کارایی مناسب نخواهند داشت. بنابراین، باید فضاهایی ایجاد نمود تا سلول‌های T بتوانند نفوذ کنند. گیرنده‌های مرگ دقیقاً همان کاری را انجام می‌دهند که از نامشان پیداست. وقتی هدف قرار می‌گیرند، باعث مرگ سلولی برنامه‌ریزی شده سلول‌های تومور می‌شوند. آنها یک راه حل بالقوه ارائه می‌دهند که می‌تواند همزمان سلول‌های تومور را از بین ببرد و راه را برای ایمنی درمانی موثرتر و درمان با سلول‌های T CAR هموار کند. توسعه داروهایی که فعالیت گیرنده‌های مرگ را تقویت می‌کند می‌تواند سلاح مهمی در برابر تومورها باشد. باإاین‌حال، اگرچه شرکت‌های دارویی موفقیت‌هایی را در هدف قرار دادن گیرنده مرگ-5 به دست آورده‌اند، هیچ آگونیست Fas آن را وارد آزمایش‌های بالینی نکرده است. این یافته‌ها به طور بالقوه می‌‌تواند آن را تغییر دهد.

نقش گیرنده‌های مرگ در فرآیند مرگ سلولی

گیرنده مرگ-5 (DR5) و گیرنده Fas (Fas یا FasR یا CD95) به ابرخانواده گیرنده آلفا نکروز تومور (TNF) تعلق دارند و شامل سه حوزه خارجی غنی از سیستئین (CRD1-3) هستند و سیگنال آپوپتوز بیرونی را فعال می‌کنند. لیگاندهای DR5 و Fas (به ترتیب Apo2L و FasL) و آنتی‌بادی‌های آگونیست مربوطه، سیگنال‌های آپوپتوز را از طریق مونتاژ یک کمپلکس سیگنالینگ القاکننده مرگ فعال (DISC) در یک فرآیند پیچیده که به خوشه‌بندی مرتب‌تری در داخل و خارج غشا نیاز دارد، هماهنگ می‌کنند. با این حال، مکانیسم‌های خوشه‌بندی برای هر دو DR5 و Fas تا همین اواخر ناشناخته باقی ماندند. با استفاده از آنتی‌بادی‌های تک‌ویژه دو ظرفیتی یا چند ظرفیتی بالینی، آنتی‌بادی‌های دو اختصاصی، مطالعات جهش‌زایی گیرنده، سنجش‌های عملکردی، و تجزیه و تحلیل ساختار NMR DR5، مجموعه‌ای از مقالات، موتیف‌های خود بازدارنده ترکیب خوشه‌بندی گیرنده را در حوزه خارج سلولی DR5 (ECD) کشف و مشخص کرده‌اند. موتیف کلیدی توصیف شده شامل یک تکه تثبیت شده با سیستئین از باقی‌مانده‌های اسید‌آمینه با بار مثبت (آرژنین، لیزین) در DR5 CRD3 است. مهمتر از همه، استراتژی‌های مبتنی بر آنتی‌بادی تک‌ ظرفیتی و دو گونه‌ای که قادر به تعدیل عملکردهای PPCR هستند، در مطالعات خوشه‌بندی، سیگنال‌دهی و اثربخشی ضد‌تومور DR5 در مدل‌های تخمدانی و TNBC مؤثرتر بودند. مشابه DR5، سطوح Fas در تومورهای تخمدان به شدت افزایش می‌یابد. با این حال، برخلاف DR5، سیگنال دهی Fas به جای عملکرد آپوپتوز بیرونی، به ویژه در تومورهای تخمدانی و دیگر تومورهای جامد، تمرکز گسترده‌ای از سیگنال‌دهی تومورزا  بوده است. مورد دوم به فعال شدن سیگنال‌دهی معکوس Fas در کمک به مهاجرت سلولی ، متاستاز سرطان ، عملکرد سلول‌های بنیادی سرطانی  و مسیرهای بقای سلولی به طور کلی نسبت داده شده است. به طور قابل توجهی، برخلاف DR5، سیگنال دهی Fas در حفظ مرگ‌سلولی ناشی از فعال‌سازی (AICD) لنفوسیت‌های T برای هموستاز ایمنی سالم حیاتی است. در نظر گرفتن پاسخ بالینی ایمونوتراپی به شدت به افزایش نفوذ لنفوسیت‌های T موثر ایمنی در تومورهای جامد وابسته است و اثربخشی CAR-T به شدت به سیگنال دهی FasL: Fas (سلول CAR-T: سلول تومور) وابسته است.

هدف این مطالعه

در‌حالی‌که Fas نقش اساسی در تنظیم سلول‌های ایمنی دارد، محققان این تیم تحقیقاتی می‌دانستند که در صورت یافتن اپی‌توپ مناسب، می‌توانند سلول‌های سرطانی را به طور انتخابی هدف قرار دهند. با شناسایی این اپی‌توپ خاص، سایر محققان اکنون می‌توانند کلاس جدیدی از آنتی‌بادی‌ها را طراحی کنند تا به طور انتخابی به Fas متصل شده و آن را فعال کنند تا به طور بالقوه سلول‌های تومور را به طور خاص از بین ببرند. تحقیقات دیگر در مدل‌های حیوانی و آزمایشات بالینی انسانی نشان داده است که سیگنال‌دهی Fas برای موفقیت CAR T، به ویژه در تومورهایی که از نظر ژنتیکی ناهمگن هستند، اساسی است. تومورهای ناهمگن ژنتیکی دارای ترکیبی از انواع سلول‌های مختلف هستند که می‌توانند پاسخ‌های متفاوتی به درمان بدهند. یک آگونیست Fas می‌تواند یک اثر تماشاگر CAR-T ایجاد کند، که در آن درمان سلول‌های سرطانی را که فاقد مولکولی، از بین می‌برد. به عبارت دیگر، فعال کردن Fas ممکن است سلول‌های سرطانی را از بین ببرد و کارآیی CAR T را بهبود بخشد. در واقع، این مطالعه نشان داد تومورهایی با نسخه جهش یافته اپی‌توپ گیرنده‌های Fas به هیچ وجه به CAR T پاسخ نمی‌دهند. این یافته می‌تواند منجر به آزمایش‌های جدیدی برای شناسایی بیمارانی شود که از ایمونوتراپی با سلول T CAR بیشتر سود می‌برند.محققان باید وضعیت Fas بیمار را بدانند، به ویژه جهش‌های اطراف اپی‌توپ کشف شده، حتی قبل از اینکه به آنها CAR T داده شود. این یک نشانگر قطعی برای اثربخشی درمان با CAR T است. اما مهمتر از همه، این مرحله را برای ایجاد آنتی‌بادی‌هایی آماده می‌کند که Fas را فعال می‌کند، سلول‌های تومور را به طور انتخابی می‌کشد و به طور بالقوه از درمان با سلول T CAR در تومورهای جامد پشتیبانی می‌کند.

پایان مطلب./