به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، درمان سرطان می‌تواند باروری را از زنان در سن باروری سلب کند، اما تحقیقات جدید نشان داده است که چگونه پروتئین خائن خود بدن با شیمی‌درمانی و سایر درمان‌های خشن علیه فولیکول‌های اولیه تخمدان‌ها، خانه تخمک‌های نابالغ و کل ذخیره تخمدان، توطئه می‌کند. طبق گفته یک گروه تحقیقاتی کوچک در آزمایشگاه جکسون در مین، پروتئینی به نام CHEK2 که به باروری آسیب می‌رساند، هنگامی‌که با تخریب DNA توسط شیمی‌درمانی تحریک می‌شود، به تنهایی عامل هماهنگی حذف فولیکول‌های اولیه حاوی تخمک‌های نابالغ است. اما در یک کشف خیره کننده، البته در مدل‌های موش که به عنوان بخشی از این تحقیق انجام شد، تیم دریافتند که مسدود کردن CHEK2 با یک مهارکننده، فعالیت تخریب فولیکول پروتئین را متوقف می‌کند و ذخیره حیاتی تخمدان و باروری را حفظ می‌کند.

یک هدف جذاب

دانشمندان آزمایشگاه جکسون می‌گویند CHEK2 یک هدف جذاب برای مداخلات حفظ باروری در آینده است که سلامت باروری و احتمال بارداری موفق را برای زنان نجات یافته از سرطان تضمین می‌کند. این دانشمندان می‌گویند زمانی که CHEK2 کمبود داشته باشد، تخمک‌ها می‌توانند از شیمی‌درمانی جان سالم به در ببرند. چیهیرو اموری، نویسنده اصلی مطالعه جدیدی که در مجله Science Advances منتشر شده است، می نویسد: " زنان با ذخایر محدودی از فولیکول‌های اولیه متولد می‌شوند که ذخیره تخمدان را تشکیل می‌دهند. کفایی هورمونی و سلامت بهینه زنان به عرضه قوی فولیکول‌ها در تخمدان بستگی دارد. این به این دلیل است که فولیکول‌های در حال رشد منبع اصلی هورمون‌های زنانه مانند استروژن‌ها هستند که مسئول توسعه و تنظیم سیستم تناسلی زنانه و کلیت سلامتی باروری هستند."

ذخایر تخمک بهتر از گذشته

انجماد تخمک روشی است که بسیاری از زنان در سنین باروری امید به بچه دار شدن را سال‌ها پس از درمان سرطان و به دنبال آن لقاح آزمایشگاهی حفظ کرده‌اند که ممکن است موفقیت آمیز باشد یا نباشد. تحقیقات جدید راه را برای حفظ باروری به طور کلی نشان می‌دهد. اکنون محققان آزمایشگاه جکسون با کمک مدل‌های موش علت از دست دادن باروری را تعریف کرده‌اند و آن‌ها مهار CHEK2 را به عنوان راهی برای حفظ ذخایر تخمک قوی پیشنهاد می‌کنند. آموری یک محقق فوق دکترا در آزمایشگاه دکتر ایولینا بولکون - فیلاس است که بخشی از این مطالعه بود و مدت‌ها قهرمان تحقیقات حفظ باروری بوده است. ایولینا بولکون - فیلاس در تحلیل جدید توسط از محقق زاخاری بوچر کمک گرفتند. این تیم مکانیسم‌های زمینه‌ای برای از دست دادن باروری در اثر درمان سرطان را بررسی کردند و آخرین مطالعه آن‌ها بر پروتئینی که زمانی نامشخص بود که نام کامل آن Checkpoint kinase 2 است، اما اغلب با نام کوتاه آن، CHEK2 شناسایی می‌شود، روشن شد. CHEK2 یک پسر عموی اول به نام CHEK1 دارد که در طول درمان سرطان زمانی که مارپیچ دوگانه DNA آسیب می‌بیند و دچار شکستگی تک رشته‌ای در مارپیچ می‌شود فعال می‌شود. ترمیم DNA پس از شکستن تک رشته امکان پذیر است. دانشمندان آزمایشگاه جکسون در تحقیقات خود توضیح می‌دهند که CHEK2 در شکاف‌های مارپیچ دو رشته‌ای، کشنده ترین نوع آسیب DNA، فعال می‌شود. پس از فعال شدن، CHEK2 دو هدف پایین دست خود، Tap63 و p53 را تحریک می‌کند که حذف تخمک‌ها را هدایت می‌کنند. بسیاری از تومورها دارای جهش‌هایی در ژن p53 سرکوبگر تومور هستند که منجر به بیان پروتئین p53 جهش یافته می‌شود. این پروتئین p53 جهش یافته، در بیشتر موارد، فعالیت رونویسی نوع وحشی را از دست داده است و همچنین می‌تواند عملکردهای جدیدی در ترویج تهاجم و متاستاز به دست آورد. یکی از مکانیسم‌های زیربنایی این عملکردهای جدید شامل توانایی p53 جهش یافته برای تداخل با سایر عوامل رونویسی، از جمله پروتئین خانواده p53 TAp63 است. این تیم علاوه بر این کشف کردند که TAp63 و p53 همچنین می‌توانند توسط دسته‌ای از داروهای شیمی‌درمانی به نام عوامل آلکیله کننده تحریک شوند که به آسیب DNA و از بین بردن تخمک کمک می‌کنند.

 خطر عوامل آلکیله کننده

به عنوان داروهای سرطان، عوامل آلکیله کننده مانع از تکثیر DNA و رشد سلول‌های سرطانی می‌شوند، اما مشکلات مربوط به سلامت تخمدان را با تشدید آسیب اولیه فولیکول و در نتیجه از دست دادن باروری تسریع می‌کنند. درمان‌های سرطانی ژنوتوکسیک سلول‌های سرطانی را با ایجاد آسیب DNA به شکل شکستگی‌های تک رشته‌ای و دو رشته‌ای، که برای سلول‌های سرطانی با تقسیم سریع مضرتر از سلول‌های سالم است، از بین می‌برد. با این حال، این درمان‌ها همچنین می‌توانند به سلول‌های سالم از جمله تخمک‌ها نیز آسیب برسانند. به گفته آموری و همکارانش، آسیب DNA وارد شده به تخمک‌های اولیه ساکن در فولیکول‌های اولیه، محرک اصلی حذف فولیکول‌های اولیه ناشی از پرتودرمانی و شیمی‌درمانی است. هنگامی‌که زنان در سنین باروری تحت درمان سرطان قرار می‌گیرند و فولیکول‌های اولیه را در نتیجه آن درمان از دست می‌دهند، تخمدان‌های آن‌ها تولید هورمون‌های زنانه حیاتی را متوقف می‌کنند که باعث یائسگی زودرس می‌شود. پس از یائسگی، خطر بیماری قلبی، سکته مغزی و زوال شناختی افزایش می یابد.

AZD7762

آموری و همکارانش گزارش می‌دهند که،  چگونه داروهای مختلف شیمی‌درمانی به طور خاص به تخمدان‌ها و تخمک‌های متوقف شده از نظر میوتیک آسیب وارد می‌کنند و چگونه این آسیب باعث حذف اولیه تخمک می‌شود، هنوز به طور کامل درک نشده است. این محققان می‌افزایند که، داروهای شیمی‌درمانی می‌توانند به طور مستقیم و غیرمستقیم با افزایش استرس اکسیداتیو به DNA آسیب برسانند. و خاطرنشان کردند، احتمال دارد که این داروها در نتیجه افزایش گونه‌های اکسیژن فعال که در طول زمان انباشته می‌شوند، آسیب غیرمستقیم DNA را در تخمک‌ها ایجاد کنند. نشان داده شده است که داروهای کاهش دهنده استرس اکسیداتیو سمیت تخمکی آن‌ها را کاهش می‌دهند. در حالی که بخشی از تحقیق بیان می‌کند که آسیب تخمک ناشی از فعال‌سازی CHEK2 چقدر می‌تواند مضر باشد، اما آموری و همکارانش این تحقیق را یک گام بزرگ به جلو برداشتند و این سوال وسوسه ‌انگیز را پرسیدند که اگر CHEK2 مهار شود چه می‌شود؟ برای کشف این موضوع، آن‌ها به یک داروی تحقیقاتی به نام AZD7762 روی آوردند. محققان اظهار داشتند، AZD7762 فعال شدن CHEK2 را در طول درمان دارویی مسدود می‌کند و بقای تخمک را بهبود می‌بخشد. این نشان می‌دهد که مهار مسیر CHEK2 منجر به ترمیم DNA کافی برای فرار از آپوپتوز حتی پس از خروج بازدارنده می‌شود. این تیم نتیجه گیری می‌کند که، شواهد حاصل از کار قبلی و سایر مطالعات نشان می‌دهد که تخمک‌های اولیه که از حملات ژنوتوکسیک جان سالم به در می‌برند، در واقع از عملکرد طبیعی تخمدان و باروری پشتیبانی می‌کنند. علاوه بر این، غیرفعال سازی ژنتیکی CHEK2 تقریباً به طور کامل از تخمک‌های اولیه محافظت می‌کند.

پایان مطلب./