به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، انتوژنز ایمنی نوزاد در دوران بارداری شروع می‌شود تا اطمینان حاصل شده که نوزاد برای زندگی پری ناتال آماده است. برای جلوگیری از پاسخ‌های التهابی بیش از حد و برای اطمینان از تحمل ایمنی و هموستاز، پاسخ‌های Th2/M2 و تنظیمی بر فعالیت Th/M1 اولویت دارد. نوزادان همچنین پاسخ‌های Th17/Th22 را افزایش می‌دهند که ایمنی ضد قارچی و محافظت مخاطی مؤثری را ایجاد می‌کنند. قرار گرفتن داخل رحمی با داروهای تعدیل کننده ایمنی همراه با انتقال جفت ممکن است بر روند طبیعی رشد ایمنی جنین تأثیر بگذارد. انتقال درمان بیولوژیکی و مولکول‌های کوچک به ترتیب در طول سه ماهه اول از طریق گیرنده Fc نوزادی یا انتشار جفت آغاز می‌شود و به حداکثر پتانسیل انتقال خود در سه ماهه سوم بارداری می‌رسد. اکثر درمان‌های بیولوژیکی نیمه عمر طولانی‌تری در خون نوزاد دارند که در نوزادان تا 12 ماه پس از تولد (معمولاً 6 تا 9 ماه) قابل تشخیص است. 

ویژگی‌های ایمنی نوزادان: نقص ایمنی در مقابل آمادگی ایمنی
سیستم ایمنی بدن یک وضعیت پویا و سیال است. تداخل بین سلول‌های ایمنی از هر دو نوع ایمنی ذاتی و اکتسابی برای مدیریت چالش میکروبی و همچنین برای حفظ هموستاز ایمنی ضروری است. بسته به ماهیت پاتوژن‌ها، سلول‌های فاگوسیتیک ایمنی ذاتی، قطبیت سلول T کمک‌کننده ایمنی اکتسابی (Th) را نشان می‌دهندد. سلول‌های Th احتمالاً مهم‌ترین سلول‌ها در طول آنتوژنز ایمنی نوزادان هستند که پاسخ‌های ایمنی اکتسابی را هدایت و شکل می‌دهند. محفظه سلول Th شامل شش زیر مجموعه موثر است: Th1، Th2، Th9، Th17، Th22 و سلول‌های تنظیم کننده T (Treg).

کاهش فعالیت محور IL-12/IFN-γ و پاسخ Th1 در طول زندگی پری ناتال
نوزادان به دلیل کاهش فعالیت محور اینترلوکین (IL)-12/اینترفرون (IFN)-γ نسبت به مایکوباکتریوم‌ها (و سایر پاتوژن‌های داخل ماکروفاژیک) و انتشار بیشتر حساس هستند. فاکتور نکروز تومور (TNF) و IFN-γ مشتق از Th1، سیتوکین‌های پیش التهابی هستند که خواص میکروب کش قوی را نشان می‌دهند و محیط التهابی موضعی را تقویت می‌کنند. اجزای محور -γ/TNF، 2، 3 و در نتیجه حلقه مثبت بین M1/Th1 تلاقی را محدود می‌کند.

سوگیری Th2/M2/Treg در طول زندگی پری ناتال
پاسخ‌های Th2 در نوزادان به دلیل ترکیب اپی ژنتیکی سلول‌های T که بیان سیتوکین مشتق از Th2 (IL-4)، IL-5، IL-23 و متعاقب آن رشد سلول‌های Th2 را ترویج می‌کند، غالب است. سایتوکاین‌های مشتق شده از Th2 تولید IgE و جذب/فعال‌سازی ائوزینوفیل‌ها را افزایش می‌دهند، که در برابر چالش موجود نقش کلیدی دارند. پاسخ‌های سلول Th2 نیز در پاسخ‌های ترمیم بافت مشارکت دارند. IL-4 مشتق شده از Th2 قطبش ماکروفاژهای فعال شده جایگزین (ماکروفاژهای M2) را هدایت می‌کند، که بر خلاف ماکروفاژهای M1، مقادیر بالایی از سیتوکین‌های ضد التهابی (IL-4، IL-10 و فاکتور رشد بتا (TGF) را ارائه می‌دهند.

 
پاسخ Th22 بیش از Th17 در ایمنی پری ناتال مخاطی پوست
در بدو تولد، نوزادان از طریق سطوح مخاطی (مثلاً روده) در معرض هجوم عظیمی از میکروارگانیسم‌ها قرار می‌گیرند. سلول‌های Th17 و Th22 برای محدود کردن چالش میکروبی 20 با تشکیل یک سد ایمنی در ناحیه مخاطی حیاتی هستند. IL-17 یک سایتوکین پیش التهابی است که با ترویج گسترش و جذب سلول‌های ایمنی ذاتی برای تقویت پاسخ‌های التهابی موضعی و تحریک سلول‌های اپیتلیال برای تولید بتا-دفنسین و سایر پپتیدهای ضد میکروبی، دفاع میزبان را در برابر باکتری‌ها و قارچ‌های خارج سلولی فراهم می‌کند. سلول‌های Th17 در گردش در نوزادان با تحریک IL-17 کمتری تولید می‌کنند و به نظر می‌رسد سلول‌های Th17 خون بند ناف به سمت پروفایل سلولی Th22 سوگیری می‌کنند.

محفظه سلول B: کاهش ایمنی هومورال در زندگی پری ناتال
نوزادان برای مقابله با پاتوژن‌های تنفسی و محیطی، پاسخ‌های هومورال کارآمدی ایجاد می‌کنند. در واقع، پاسخ های صحیح به ایمن سازی واکسن، مانند واکسن ویروس هپاتیت B، از تجویز آن در دوره نوزادی حمایت می‌کند. سلول‌های B همچنین با تولید IgA، نقش مهمی در میانجی‌گری ایمنی مخاطی نوزادان ایفا می‌کنند و یک سد فیزیکی روی سطح مخاط ایجاد می‌کنند تا از چسبندگی باکتری‌ها و ویروس‌ها به سلول‌های اپیتلیال جلوگیری کند و سموم باکتریایی را خنثی کند.

داروهای تنظیم کننده ایمنی در دوران بارداری: انتقال جفت و تنظیم
تداخل ایمنی و شبکه‌ای که به انتوژن و مدولاسیون ایمنی جنین کمک می‌کند، به شدت توسط تماس سلول-سلول و مولکول‌های کلیدی مانند سیتوکین‌ها (به عنوان مثال، TNF، IFN-γ، IL-12) تنظیم می‌شود. بنابراین، مواجهه داخل رحمی با تعدیل‌کننده‌های ایمنی که سیتوکین‌ها، گیرنده یا مسیر درون سلولی آن‌ها و/یا فعالیت سلول‌های T و B را مهار می‌کنند ممکن است مستقیماً بر رشد طبیعی ایمنی جنین/نوزاد تأثیر بگذارد. از نظر ساختاری، این داروها می‌توانند مولکول‌های بیولوژیکی یا کوچک باشند. اکثر درمان‌های بیولوژیکی آنتی بادی‌های مونوکلونال مشتق از IgG (mAbs) یا پروتئین‌های کایمریک/ همجوشی هستند.

تنظیم FDA در دوران بارداری
ارزیابی ایمنی دارو در دوران بارداری و شیردهی با این واقعیت محدود می‌شود که زنان باردار و شیرده معمولاً از اکثر آزمایشات بالینی حذف می‌شوند. پس از دهه‌ها بررسی، در سال 2015، FDA قانون برچسب‌گذاری بارداری و شیردهی (PLLR) را به‌روزرسانی کرد. نسخه جدید PLLR به‌روزرسانی‌ترین اطلاعات هر دارو را برای پزشکان تضمین می‌کند، و همچنین بر نیاز به تعادل بین خطر احتمالی تأکید می‌کند. بیماری‌های درمان نشده و فواید دارو در دوران بارداری PLLR جدید جایگزین سیستم درجه‌بندی داروی قبلی A، B، C، D و X می‌شود، که فقط به داده‌های قبل از بازاریابی (حیوان، انسان یا هیچکدام) بدون در نظر گرفتن به‌روزرسانی داده‌های پس از بازاریابی، توجه می‌کند. مواد بیولوژیکی در رده B FDA بدون اثرات تراتوژنیک آشکار طبقه بندی شدند، اگرچه شواهد محدود به مطالعات حیوانی است.

شواهد کنونی و شکاف‌های تاثیر قرار گرفتن در رحم با تعدیل کننده‌های ایمنی بر توسعه سیستم ایمنی نوزادان
TNFi پروتئین‌های نوترکیب هستند که سیتوکین TNF را هدف قرار می‌دهند. پنج TNFi تا به امروز تایید شده است. از نظر ساختاری، infliximab (IFX)، adalimumab (ADA) و golimumab (GOL) دارای mAbs IgG1 هستند. در مقابل، اتانرسپت (ETN) یک پروتئین همجوشی جزئی IgG1 است. ETN از جفت عبور می‌کند، اما به نظر می رسد غلظت آن بسیار کمتر از ADA است زیرا میل ترکیبی کمتری برای گیرنده Fc نوزادی دارد و به دلیل ساختار ساختاری آن نیمه عمر کوتاهی دارد. ناحیه متصل به یک مولکول پلی اتیلن گلیکول (PEG) بدون ناحیه Fc IgG. بنابراین، اکثر مطالعات موافقند که CZP از جفت عبور نمی‌کند، یا انتقال آن به حداقل می‌رسد. 

تاثیر درمان بیولوژیکی غیر TNFi و مولکول‌های کوچک
تا به امروز، هیچ مطالعه پس از بازاریابی ثابتی وجود ندارد که ارزیابی عمیقی از اندام زایی لنفوئیدی در نوزادانی که در معرض این داروهای نسل جدید قرار دارند، ارائه دهد. از این رو، هر گزارش موردی برای جمع آوری داده‌های بیشتر در مورد این موضوع مهم است. علاوه بر این، نیاز به تجزیه و تحلیل بیشتر غلظت دارو (بیولوژیک و مولکول‌های کوچک) در خون محیطی مادر و نوزاد در معرض برای ایجاد ارتباط بین فاصله بین دوز و کلیرانس دارو وجود دارد. 

درمان ضد اینترلوکین
تنها دو مطالعه وجود دارد که تغییرات ایمنی مرتبط را در نوزادان گزارش کرده است. یک گزارش مورد اخیر توضیح داد که نوزادی که در سه ماهه سوم حاملگی در معرض بنرالیزوماب (ضد IL-5 mAb) قرار گرفته بود، ائوزینوپنی شدید با سطوح غیرقابل تشخیص تا 7 ماهگی را نشان داد. ایجاد ایمنی جنین پس از مواجهه داخل رحمی با ixekizumab (ضد IL-17 mAb) در مرحله اصلی ارگانوژنز است.

درمان ضد سلول‌های T و B
از آنجایی که اکثر درمان‌های ضد سلول‌های T و B شامل mAbs IgG1 می‌شوند، استفاده از آن‌ها در دوران بارداری ممکن است ایمنی سلولی و هومورال جنین/نوزاد را در برابر عفونت‌ها و پاسخ‌های واکسن، و همچنین تحمل (کاهش پاسخ‌های Treg/Breg) را محدود کند. . با این حال، تا به امروز، ارزیابی این خطر هنوز دشوار است، زیرا هیچ مطالعه پیگیری طولانی مدتی وجود ندارد که ارگانوژنز لنفوئیدی را توصیف کند یا طول عمر پاسخ‌های واکسن را توصیف کند.

مولکول‌های کوچک: مهارکننده‌های JAK
مهارکننده‌های کیناز مرتبط با ژانوس (JAK) به دلیل اثربخشی به طور فزاینده‌ای برای درمان بیماری‌های التهابی ناشی از ایمنی مورد استفاده قرار می‌گیرند.7 JAK و فعال‌کننده‌های رونویسی (JAK/STAT) دو خانواده از پروتئین‌های داخل سلولی هستند که محورهای مختلفی را تشکیل می‌دهند که سیگنال‌دهی را انتقال می‌دهند. سیتوکین‌های متعدد و هورمون‌های رشد از غشاء به هسته و برای کنترل متابولیسم و سایر فرآیندهای سلولی (یعنی تکثیر، تمایز، بقای سلول) ضروری هستند. بنابراین، تغییرات در محور JAK/STAT می‌تواند منجر به شرایط پاتولوژیک مانند رشد شود. 
ایمنی نوزادان ویژگی‌ها و آسیب‌پذیری‌های خاصی را با انحراف به پاسخ‌های تنظیمی (Th2/M2/Treg) و ایمنی مخاطی (Th17/Th22) نشان می‌دهد. در نتیجه، نوزادان بیشتر مستعد ابتلا به میکروارگانیسم‌های داخل ماکروفاژیک و شرایط آلرژیک هستند.
پایان مطلب/.