به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، داروهای سرطان اغلب آنطور که در آزمایشات بالینی انتظار می‌رود رفتار نمی‌کنند. مطالعه ای که در 11 اکتبر در ژورنال Cell Chemical Biology منتشر شد، به بررسی این موضوع می‌پردازد که چرا داروهای در حال توسعه به دلیل تجزیه و تحلیل ژنتیکی ناکافی، برای کارهای بالینی کاربردی نیستند.

مشکلات استفاده از دارو برای درمان سرطان

علیرغم پتانسیل عظیم ارائه شده توسط پزشکی دقیق سرطان، 97 مورد از هر 100 جفت نشان دهنده دارو که در آزمایشات بالینی در انکولوژی آزمایش می‌شوند موفق به دریافت تاییدیه سازمان غذا و دارو (FDA) نمی‌شوند. تحلیل‌های گذشته‌نگر نشان می‌دهد که بسیاری از داروها پیشرفت نمی‌کنند زیرا تجویز آنها منجر به سمیت قابل توجهی می‌شود یا تأثیر کمی بر پیشرفت بیماری دارد. مشخص نیست که چرا بسیاری از داروهای جدید با این مشکلات مواجه می‌شوند. اخیراً، آزمایشگاه ما و چندین محقق دیگر نشان داده‌اند که بسیاری از داروهایی که وارد آزمایش‌های بالینی انکولوژی می‌شوند، این کار را با درک نادرستی از مکانیسم عمل (MOA) انجام می‌دهند. یعنی یک دارو ممکن است به عنوان یک مهارکننده یک هدف خاص ساخته شود، اما آزمایشات ژنتیکی دقیق نشان می‌دهد که اثرات ضد سرطانی آن از مهار آن هدف ناشی نمی‌شود. بنابراین انتخاب دارو چالش خاصی را برای مهارکننده‌های کیناز نشان می‌دهد،و توصیف نادرست MOAs دارو پتانسیل پزشکی دقیق سرطان را تضعیف می‌کند، زیرا آزمایشات بالینی ممکن است برای آزمایش این داروها در بیمارانی با نشانگر زیستی نامربوط طراحی شود یا در غیر این صورت بعید است که پاسخ قابل توجهی از خود نشان دهند.

استانداردهایی برای اثبات MOA دارو

به طور کلی، استاندارد طلایی برای اثبات MOA یک دارو با شناسایی جهشی در هدف احتمالی دارو است که باعث مقاومت در برابر اثرات آن می‌شود. با این حال، این سطح از شواهد ژنتیکی در حمایت از MOA نادر است. در غیاب جهش ایجاد کننده مقاومت، هیچ معیار یکسانی برای اختصاص یک MOA خاص به یک داروی سرطان وجود ندارد. معمولاً، یک ترکیب در برابر گروهی از آنزیم‌ها در شرایط آزمایشگاهی آزمایش می‌شود و سپس آن ترکیب به‌عنوان بازدارنده آنزیمی توصیف می‌شود که برای آن کمترین مقدار IC50 را نشان می‌دهد. فراتر از پروفایل آنزیمی در شرایط آزمایشگاهی، چندین روش برای شناسایی MOAهای ترکیبات با مشخصه ضعیف توسعه داده شده است. به طور قابل توجه، سنجش‌های اخیر در مقیاس بزرگ اثرات تخریبی دارو، رویکردهای مبتنی بر فارماکوژنومیک را برای شناسایی هدف دارویی تسهیل کرده‌اند: بنابراین با ارزیابی فنوتیپ های سلولی مانند بیان ژن، زنده ماندن، یا مورفولوژی در حضور اختلالات شیمیایی مختلف، داروهای دارای MOAهای ناشناخته را می‌توان از طریق شباهت به مسیرهای خاص یا با داروهای دیگر با MOAهای ثابت مرتبط کرد. در نهایت اینکه برای کشف MOA واقعی یک دارو باید عملکرد آن را در کلینیک دید.

دلایل شکست داروهای سرطان

داروهای سرطان که برای هدف قرار دادن یک پروتئین جهش یافته طراحی شده اند و بر بافت طبیعی تأثیر نمی‌گذارند، به دو دلیل شکست می‌خورند. جیسون شلتزر، نویسنده ارشد این مطالعه، دکترا، استادیار جراحی و ژنتیک و عضو مرکز سرطان ییل گفت: یا "داروها برای بیماران بسیار سمی هستند که بیماران نمی‌توانند آنها را با خیال راحت مصرف کنند و یا بیماران می‌توانند با خیال راحت آنها را مصرف کنند، اما در واقع تومور بیمار را کوچک نمی‌کنند.". بنابراین کشف مکانیسم‌های پشت یک داروی نادرست می‌تواند عملکرد ضعیف آن را در آزمایشات بالینی روشن کند. اکثر داروهای سرطان تاییدیه سازمان غذا و داروی ایالات متحده را دریافت نمی کنند. برای درک دلیل، دبانجان باتاچارجی، دکترا، و جاوریا باکار از آزمایشگاه شلتزر، یک داروی مهارکننده p38a به نام رالیمتینیب را مطالعه کردند. شلتزر گفت: از طرفی «وقتی این دارو را در آزمایشگاه خود آزمایش کردیم، متوجه شدیم که مسیر دیگری را هدف قرار می‌دهد. در ادامه نیز هیچ یک از بیماران به دارو پاسخ ندادند زیرا حساسیت سلولی به رالیمتینیب (ralimetinib ) قوی‌ترین همبستگی را با مهارکننده‌های EGFR نشان داد. شلتزر می‌گوید: «اگر در مقایسه با انواع سرطان‌هایی که توسط EGFR هدایت می‌شوند، به انواع سرطان‌هایی که این دارو در آن‌ها آزمایش شده است نگاه کنید، هیچ همپوشانی وجود ندارد.

دانستن مکانیسم عملکرد دارو مهم است

اغلب اوقات، محققان دارویی تولید می‌کنند و می‌بینند که این دارو سلول‌های سرطانی را می‌کشد. و این برای ایجاد انگیزه در آزمایش کافی است. اما هیچ درک ژنتیکی از این که چگونه سلول‌های سرطانی را می‌کشد یا چرا سلول‌های سرطانی را می‌کشد وجود ندارد. شلتزر گفت: بدون درک ژنتیکی، شما در واقع نمی‌دانید آن را به کدام بیماران سرطانی بدهید، زیرا نمی‌دانید کدام نشانگرهای زیستی یا تغییرات ژنتیکی را در تومور بیمار جستجو کنید تا آن دارو را به آنها بدهید.

شیوه مطالعاتی

در این مطالعه ابتدا داروی مولکولی کوچک رالیمتینیب(ralimetinib) به عنوان یک مهارکننده پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن p38a ساخته شد و آن را به فاز 2 کارآزمایی بالینی در انکولوژی رساندیم. در اینجا، ما نشان می‌دهیم که رالیمتینیب در آزمایش‌های پروفایل فارماکوژنومیک به داروهای هدف‌گیری EGFR شباهت دارد و رالیمتینیب فعالیت EGFR کیناز را در شرایط آزمایشگاهی و سلولی مهار می‌کند. این در حالی است که حساسیت رالیمتینیب تحت تأثیر حذف ژن‌های کدکننده p38α و p38β قرار نمی‌گیرد، ولی اثرات آن با بیان جهش دروازه‌بان EGFR-T790M مسدود می‌شود. در نهایت، ما ساختار کریستالی رالیمتینیب متصل به EGFR را حل کردیم و شواهد بیشتری ارائه دادیم که این دارو به عنوان یک مهارکننده EGFR رقابتی ATP عمل می‌کند. در آخر نیز نتیجه گرفتیم که اگرچه رالیمتینیب در مقایسه با p38α در برابر EGFR> 30 برابر قوی تر است، ولی توانایی آن در مهار EGFR باعث ایجاد اثرات ضد سرطانی اولیه آن می‌شود. نتایج ما ارزش p38α را به عنوان یک هدف ضد سرطان زیر سوال می‌برد، زیرا ما یک رویکرد چند وجهی را توصیف می‌کنیم که می‌تواند برای کشف مکانیسم عمل یک دارو استفاده شود.

هدف قرار دادن مکانیسم‌های زمینه‌ای بیماری

دانشمندان برای هدف قرار دادن مکانیسم‌های زمینه‌ای بیماری به یک رویکرد چند وجهی نیاز دارند. شلتزر می‌گوید: «اگر ما زودتر این درک ژنتیکی از دارو را داشتیم، ممکن بود به مجموعه‌ای دیگر از بیماران که احتمال بیشتری برای پاسخ دادن داشتند این دارو داده می‌شد.» دانشمندان برای حل این مشکل باید با استفاده از ترکیبی از ابزارها از جمله CRISPR، پروفایل فارماکوژنومیک و ارزیابی ساختاری شواهد جمع آوری کنند.

پایان مطلب/.