به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، علی­‌رغم پیشرفت­‌های صورت گرفته در استفاده از سلول‌­های CAR-T برای درمان سرطان‌های خون، درمان تومورهای جامد به دلیل عدم یافتن پروتئین مناسب و اختصاصی تومور همچنان با چالش مواجه است. تومورهای جامد، آنتی ژن‌های ناهمگن و غیراختصاصی را بیان می‌کنند که در صورت طراحی سلول‌های CAR-T علیه آن‌ها، علاوه بر سلول‌های تومور سبب حمله‌ به آنتی‌ژن مورد نظر بر روی بافت‌های حیاتی سالم نیز شده و در نتیجه عوارض جدی و کشنده‌ای ایجاد می‌کنند. با توجه به این که مطالعات قبلی نشان داده‌ که برخی از گونه‌های باکتری می‌توانند به طور انتخابی در ریزمحیط‌ تومور رشد کنند؛ مطالعه­‌ای به تازگی توسط محققان دانشگاه کلمبیا در مجله Science منتشر شد که با ترکیب رویکرد باکتری­‌های پروبیوتیک و سلول‌های CAR-T راهکار جدیدی برای غلبه بر مشکل تومور جامد ارائه داده است.  به طور خلاصه در این کار وینسنت و همکاران پروبیوتیک‌هایی طراحی کردند که می‌توانند تومورهای جامد را برای بهبود ایمونوتراپی سلول T با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) کلونیزه کنند. این رویکرد دو مرحله‌ای به کار گرفته شده توسط این گروه شامل مهندسی یک سویه غیر بیماری زا از اشریشیا کلی بود که  ابتدا آنتی ژن‌های مصنوعی را به ریزمحیط تومور رساند و تومور را "برچسب" زد. آنها سپس سلول‌های CAR T را تولید کردند که برای تشخیص این برچسب‌های آنتی ژن مصنوعی برنامه ریزی شده بودند. بنابراین هنگامی که پروبیوتیک E. coli تجویز شد، سلول‌های CAR T را می‌توان به تومورهای جامد هدایت کرد، و از این طریق سبب کشتن سلول‌های تومور در مدل‌های آزمایشی سرطان سینه و روده بزرگ شدند.

 هدفمند درمانی تومورهای جامد

برای چندین سال، محققان با موفقیت از سلول‌های T گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) برای هدف قرار دادن آنتی ژن‌های خاص موجود در سلول‌های خونی به عنوان درمانی برای بیماران مبتلا به لوسمی و لنفوم استفاده کرده اند. اما ثابت شده است که استفاده از این روش برای درمان تومورهای جامد، مانند سرطان سینه و روده بزرگ، دشوارتر هستند. تومورهای جامد حاوی ترکیبی از سلول‌ها هستند که آنتی‌ژن‌های متفاوتی را روی سطح خود نشان می‌دهند که اغلب با سلول‌های سالم بدن مشترک است. بنابراین، شناسایی یک هدف ثابت و ایمن موفقیت اکثر درمان‌های سلولی CAR-T برای تومورهای جامد در مرحله اول توسعه را مختل کرده است. بنابراین چالش عمده ای که با درمان‌های هدف گیری تومور-آنتی ژن مانند سلول‌های گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR)-T مواجه است، شناسایی اهداف مناسبی است که به طور خاص و یکنواخت روی تومورهای جامد ناهمگن بیان می‌شوند. در مقابل، گونه‌های خاصی از باکتری‌ها به طور انتخابی هسته‌های تومور دارای امتیاز ایمنی را کلونی می‌کنند و می‌توانند به عنوان پلتفرم‌های مستقل از آنتی‌ژن برای تحویل درمانی مهندسی شوند. مهندسان کلمبیا اولین کسانی هستند که باکتری‌ها را طوری برنامه ریزی کردند که به عنوان چراغ هدایت فعالیت سلول‌های T مهندسی شده عمل کنند. این کار همچنین اولین اثری است که تعاملات بین این دو داروی "زنده" را طراحی کرد تا بتواند طیف وسیعی از تومورهای جامد را هدف قرار دهد.

درمان بدخیمی‌های خونی با CAR-T

گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) - سلول T تاثیر بی سابقه ای در درمان بدخیمی‌های خونی با گزینه‌های درمانی کمی داشته است. با این حال، واضح است که استراتژی‌های جدیدی برای تقویت عملکرد سلول‌های CAR-T در تومورهای جامد مورد نیاز است تا این داروهای زنده به طور گسترده قابل استفاده باشند. بنابراین برداشتن سد راه درمانی در تومورهای جامد منجر به جهش در توسعه استراتژی‌هایی برای تقویت سلول‌های CAR-T از طریق طراحی گیرنده پیشرفته، مکانیسم‌های جدید سنجش تومور، بیان ژن‌هایی که عملکرد سلول‌های T را بهبود می‌بخشند یا ایمنی تومور را تحریک می‌کنند، و ویرایش دقیق ژنوم شده است. در مجموع لازم است چارچوبی برای توسعه نسل بعدی درمان‌های مبتنی بر سلول ایمنی اندیشیده شود.

شیوه مطالعاتی و نتایج کسب شده

در این مطالعه، ابتدا در یک سویه غیربیماری­‌زای E. coli، دُمین متصل­‌شونده به هپارین (HBD) را به همراه پروتئین GFP، بر سطح باکتری مهندسی کردند. HBD می­‌تواند به کلاژن­، فیبرونکتین­ و پروتئوگلیکان­‌های هپاران سولفات که به وفور در ماتریکس خارج سلولی (ECM) اکثر تومورهای جامد یافت می­‌شوند، متصل شود. سپس با تزریق این باکتری­‌های مهندسی­‌شده به موش، آن­‌ها ECM تومور را شناسایی کرده (با اتصال HBD سطح باکتری به پروتئین­‌های ECM) و در آن محل کلونیزه می­‌شوند. در مرحله بعد، با طراحی سلول‌های T علیه پروتئین­ GFP و سپس تزریق آن به موش، سلول­‌های CAR-T با شناسایی پروتئین GFP سطح باکتری­‌های کلونیزه­‌شده، محیط تومور را شناسایی کرده و سبب لیز سلول­‌های توموری می­‌شوند. آن­‌ها این پلتفرم را در مدل‌های موش humanized علیه سرطان خون، سرطان کولورکتال و سرطان سینه آزمایش کردند و نتایج همگی کاهش حجم تومور را نشان داد. همچنین در این مطالعه توانستند پروبیوتیک‌هایی را مهندسی کنند که با ترشح کموکاین‌هایی که سلول‌های CAR-T دارای گیرنده آن هستند، سبب فراخوانی بیشتر سلول­‌های CAR-T به محل تومور شده و بدین طریق پاسخ درمانی را تقویت کردند. بنابراین این مطالعه با ترکیبی از مزایای باکتری­‌هایی با قابلیت کلونیزه شدن در محل تومور و سلول‌های CAR-T یک استراتژی جدید برای تشخیص تومور ارائه می دهد می­‌تواند در درمان تومورهای جامد حائز اهمیت باشد.

پایان مطلب/.