به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سلول‌های استرومایی/بنیادی مزانشیمی (MSCs) به دلیل دسترسی آسان و ظرفیت‌های تنظیم ایمنی قوی، امیدوارکننده‌ترین سلول‌های بنیادی برای درمان بیماری‌های التهابی و ایمنی متعدد هستند. این عملکردهای ایمنی عمدتاً به ترشح MSC فاکتورهای محلول بستگی دارد. مطالعات اخیر نشان داده‌اند که متابولیسم سلول‌های بنیادی مزانشیمی نقش مهمی در تعدیل ایمنی ایفا می‌کند، که نه تنها انرژی و بلوک‌های ساختمانی برای سنتز ماکرومولکول‌ها را فراهم می‌کند، بلکه در تنظیم مسیر سیگنال دهی نیز نقش دارد.
متابولیسم گلوکز
متابولیسم اصلی انرژی کاتابولیسم گلوکز است که گلیکولیز بخش فوق‌العاده مهم آن است که در سیتوزول اتفاق می‌افتد. به دنبال یک سری واکنش‌های ردوکس، محصولات نهایی گلیکولیز، مولکول های پیروات و ATP هستند. در اکثر انواع سلولی، پیروات را می‌توان از طریق لاکتات دهیدروژناز (LDH) به لاکتات یا از طریق پیروات دهیدروژناز (PDH) به استیل-CoA تجزیه کرد. دستکاری این دو دهیدروژناز برای شنت پیرووات به شار متمایز، سرنوشت سلول‌های بنیادی را تعیین می‌کند.
مولکول‌های سیگنالینگ تنظیم ایمنی مرتبط با گلیکولیز را تنظیم می‌کنند
هدف راپامایسین در پستانداران (mTOR)
mTOR، یک سرین-ترئونین کیناز حفظ شده تکاملی به عنوان حسگر تحریکات متعددی مانند O2، مواد مغذی و فاکتورهای رشد عمل می‌کند. اخیراً نقش آن در تنظیم متابولیسم برای ارتقای عملکرد سیستم ایمنی MSC توجه زیادی را برانگیخته است. شواهد انباشته نشان داده است که فعال شدن مسیر سیگنالینگ mTOR تغییر در متابولیسم گلوکز از OXPHOS به گلیکولیز را تسهیل می‌کند، که ظرفیت‌های سرکوب کننده سیستم ایمنی MSC را افزایش می‌دهد. آبشار سیگنالینگ PI3-kinase/AKT و عامل پایین دست آن mTORC1 تغییر متابولیک به سمت گلیکولیز در سلول‌های بنیادی مزانشیمی تحت درمان با IFN-γ را واسطه کرد و تولید فاکتورهای تنظیم کننده ایمنی را افزایش داد. با این حال، مهارکننده mTOR، راپامایسین، که یک داروی سرکوب‌کننده سیستم ایمنی بود که در کلینیک استفاده می‌شد، این اثر را معکوس کرد.
گیرنده فعال شده با تکثیر کننده پراکسی زوم (PPAR)
اعضای خانواده PPAR گیرنده‌های هسته‌ای متشکل از PPARα، PPARβ/δ و PPARγ هستند که در همه جا در سلول‌های بنیادی مزانشیمی بیان می‌شوند و به عنوان فاکتورهای رونویسی پس از فعال‌سازی لیگاند و شروع برنامه‌ریزی رونویسی سلولی عمل می‌کنند. PPAR نقش مهمی در متابولیسم لیپید دارد. به طور کلی، PPARα و PPARβ/δ مسئول اکسیداسیون اسیدهای چرب (FAO) از طریق شرکت در تحویل سوبسترا و OXPHOS هستند در حالی که PPARγ بر روی لیپوژنز تمرکز دارد. شواهد نشان می‌دهد که PPARγ برای جلوگیری از تمایز استخوان‌زایی و ترویج تمایز چربی‌زایی سلول‌های بنیادی مزانشیمی شناسایی شد، در حالی که PPARβ/δ برای القای تمایز استئوبلاست توسط مسیر سیگنال‌دهی Wnt دخالت دارد.
عامل القای هیپوکسی (HIF) -1α
HIF-1α به عنوان یک تنظیم کننده گلیکولیتیک شناخته شده عمل می‌کند که عمدتاً توسط هیپوکسی تنظیم می‌شود. پس از تحریک، HIF-1α به هسته منتقل می‌شود تا یک هترودایمر تشکیل دهد، به دنباله عنصر پاسخ هیپوکسی (HRE) متصل شده و آنزیم‌های گلیکولیتیک را هدف قرار می‌دهد. شواهد ثابت کرده‌اند که HIF-1α نقش غالب در تعدیل ایمنی و متابولیسم MSC ایفا می‌کند. علاوه بر تحریک هیپوکسی، محققان کشف کردند که سلول‌های بنیادی مزانشیمی اولیه با TNF-α و IFN-γ افزایش قابل توجهی در بیان HIF-1α و جابجایی هسته‌ای و افزایش اثرات درمانی در DTH نشان دادند.
سیتوکین‌های التهابی از طریق گلیکولیز عملکردهای ایمنی را افزایش می‌دهند
اینترفرون‌ها (IFN)
IFN ها پلی پپتیدهایی هستند که توسط سلول‌های آلوده تولید می‌شوند و دفاع ضد میکروبی میزبان را تنظیم می‌کنند و پاسخ‌های ایمنی را تنظیم می‌کنند. همانطور که به خوبی بررسی شد، پرایمینگ سلول‌های بنیادی مزانشیمی با IFN به طور قابل توجهی عملکرد سیستم ایمنی را با القای IDO افزایش داد، که یک آنزیم محدود کننده سرعت اولیه کاتابولیسم تریپتوفان و یک عامل تنظیم کننده ایمنی حیاتی در سلول‌های بنیادی مزانشیمی است. سلول‌های بنیادی مزانشیمی ساده، IDO غیرقابل شناسایی را بیان می‌کنند، مگر اینکه توسط IFN-γ و فعالیت کاتابولیک این آنزیم، اثرات تنظیم‌کننده ایمنی MSC را تحت تأثیر قرار دهند. کاهش تریپتوفان و افزایش کینورنین (محصول تریپتوفان توسط IDO) به تعدیل ایمنی سلول‌های بنیادی مزانشیمی، به ویژه در سرکوب سلول‌های T کمک کرد.
اینترلوکین 1 (IL-1)
IL-1 عمدتاً توسط سلول‌های ایمنی مانند ماکروفاژها، نوتروفیل‌ها، سلول‌های دندریتیک و سلول‌های NK تولید می‌شود که در فعالیت‌های پیش‌التهابی و تعدیل‌کننده ایمنی نقش دارد. به عنوان یک محرک التهابی، شواهد صریح نشان داده‌اند که پیش درمانی با IL-1 باعث افزایش ظرفیت تعدیل کننده ایمنی و ضد التهابی به سلول‌های بنیادی مزانشیمی می‌شود و نتایج درمان را بهبود می‌بخشد. برای مثال، پیش‌شرط IL-1 به تنهایی یا همراه با سایر محرک‌های التهابی باعث افزایش تولید عوامل تعدیل‌کننده ایمنی (IDO-1 و PGE2) یا ترشح اگزوزوم‌ها شده و ظرفیت‌های تعدیل‌کننده ایمنی و ضد التهابی MSC را در آرتروز و سپتیک افزایش می‌دهد.
متابولیسم ATP
ATP انرژی را برای رفتارهای بیولوژیکی سلولی تامین می‌کند و عملکرد سلولی را تعیین می‌کند. اکثر ATP توسط میتوکندری از طریق تنفس و OXPHOS تولید می‌شود. متابولیسم ATP شامل تولید و هیدرولیز ATP خواص تعدیل کننده سیستم ایمنی MSC را تنظیم می‌کند. محققان نشان دادند که دینامیک میتوکندری (از جمله تامین ATP) می‌تواند بر توانایی های تعدیل کننده ایمنی MSC تاثیر بگذارد. به طور مشابه، محیط بدون سرم به طور قابل توجهی باعث آزادسازی ATP سلول‌های بنیادی مزانشیمی شد که از آپوپتوز جلوگیری کرد.
متابولیسم لیپید
متابولیسم لیپید، که از آنابولیسم اسیدهای چرب (FA) و کاتابولیسم (به ویژه اکسیداسیون اسیدهای چرب (FAO)) تشکیل شده است، نقش اساسی در رفتارهای بیولوژیکی سلول ایفا می‌کند. سنتز اسیدهای چرب (FAS)، به واسطه سنتز اسید چرب (FASN) و استیل کوآ کربوکسیلاز (ACC) در تشکیل گلیسروفسفولیپیدهای غشایی (GPL) شرکت می‌کند که برای تقسیم و گسترش سلولی مورد نیاز است. از سوی دیگر، FA به عنوان ذخیره انرژی به شکل تری گلیسیرید (TAG) در قطرات لیپید (LDs) عمل می‌کند و آماده اکسید شدن در میتوکندری برای سوخت چرخه کربس برای آزاد کردن ATP است. علاوه بر تعیین تکثیر یا تمایز سلولی، هر دو FAS و FAO به طور قابل توجهی بر عملکرد سلول‌های ایمنی تأثیر می‌گذارند، که در جاهای دیگر مورد بررسی قرار گرفته است.
سلول‌های بنیادی مزانشیمی متابولیسم سلول‌های ایمنی را تنظیم می‌کنند
شواهد در حال ظهور نشان داده‌اند که متابولیسم در سلول‌های ایمنی، سرنوشت و عملکرد آن‌ها را پیش بینی و دیکته می‌کند. تغییر عملکردی آن‌ها به تغییر متابولیک از حالت سکون به حالت فعال بستگی دارد و مواد مغذی را به جهات متمایز منتقل می‌کند تا قطبش ایمنی مناسب را آموزش دهد. به عنوان مثال، یک تغییر متابولیک به سمت گلیکولیز هوازی برای فعال سازی سلول‌های T مورد نیاز بود، که بسترهای کافی برای تولید لیپیدها، پروتئین‌ها، اسیدهای نوکلئیک و سایر کربوهیدرات‌ها را فراهم می‌کرد. 
سلول‌های بنیادی مزانشیمی متابولیسم سلول‌های ایمنی را تنظیم می‌کنند
مطالعات اخیر نشان می‌دهد که سلول‌های بنیادی مزانشیمی، تنظیم ایمنی و اثرات درمانی خود را از طریق ایجاد تغییر متابولیک در سلول‌های ایمنی اعمال می‌کنند. به عنوان مثال، محققان نشان دادند که اثرات درمانی سلول‌های بنیادی مزانشیمی مشتق از ژله وارتون (hWJ-MSCs) بند ناف انسانی بر روی هپاتیت برق آسا متکی به تنظیم متابولیک سلول‌های T است. به طور خاص، سلول‌های بنیادی مزانشیمی hWJ-MSC از فعال شدن و تکثیر سلول‌های T با کم کردن مسیر گلیکولیتیک جلوگیری کردند. 
MSCها در کاربرد بالینی ترمیمی
درمان‌های سلولی مبتنی بر سلول‌های بنیادی مزانشیمی در محیط‌های بالینی مختلف به کار گرفته شده‌اند و نتایج بسیار خوبی به دست آورده‌اند. ADSCهایی که به راحتی به دست می‌آیند و دارای عملکردهای تعدیل کننده ایمنی بالایی هستند، به طور گسترده در شرایط ترمیمی از جمله ترمیم زخم و ترمیم اسکار، رشد مو، جوانسازی صورت استفاده می‌شوند. 
متابولیسم به عنوان یک مرکز مرکزی بر عملکردهای بیولوژیکی و پتانسیل‌های درمانی MSC تأثیر می‌گذارد. در این بررسی، محققان مدولاسیون MSC با واسطه متابولیک بر روی سلول‌های ایمنی و اثرات درمانی آن‌ها را مورد بحث قرار دادند. بنابراین، دستکاری متابولیسم یک هدف امیدوارکننده برای افزایش کارایی درمانی MSC فراهم می‌کند. اگرچه شواهد واضح است که افزایش گلیکولیز سلول‌های بنیادی مزانشیمی به بهبود تعدیل کننده سیستم ایمنی آن‌ها کمک می‌کند و در نتیجه اثرات درمانی را افزایش می‌دهد، مکانیسم دقیق چگونگی تأثیر این متابولیسم بر عملکرد ایمنی سلول‌های بنیادی مزانشیمی هنوز در دست بررسی است.
پایان مطلب/