به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، همانندسازی DNA رشته پیشرو توسط اپسیلون پلیمراز (Polε) در سراسر شکستگی‌های تک رشته‌ای (SSBs) باعث شکستگی‌های دو رشته‌ای یک‌سری (seDSBs) می‌شود که از طریق تعمیر همسانی (HDR) ترمیم می‌شوند و با برگشت چنگال (FR) سرکوب می‌شوند. اگرچه مطالعات قبلی بسیاری از مولکول‌های مورد نیاز برای FR ناشی از هیدروکسی اوره را شناسایی کرده‌اند، FR در seDSB ها به خوبی شناخته نشده است. در همین راستا محققان دانشگاه متروپولیتن توکیو فاکتورهای کلیدی را در مکانیسم پشت ترمیم DNA در بدن ما شناسایی کرده اند. برای اولین بار، آنها نشان دادند که بخش "تصحیح" آنزیم پلیمراز اپسیلون تکثیر کننده DNA، پایان امن تکثیر را در بخش‌های آسیب دیده رشته DNA تضمین می‌کند و در نهایت DNA را از آسیب شدید نجات می‌دهد. این دانش جدید دانشمندان را با روش‌هایی برای موثرتر کردن داروهای ضد سرطان و روش‌های تشخیصی جدید مسلح می‌کند.

آسیب DNA و ایجاد سرطان

بدن از میلیاردها سلول ریز تشکیل شده است. به طور معمول، سلول‌ها به شکلی کاملاً منظم رشد و تکثیر می‌شوند. سلول‌های جدید فقط در مواقعی و در جایی که نیاز باشد ساخته می‌شوند. هنگامی که سرطان رخ می‌دهد، چرخه رشد سلول‌ها به هم می‌ریزد و آنها را به طور غیرقابل کنترلی تکثیر می‌کند. سلول‌ها به دلیل آسیب به DNA به سلول‌های سرطانی تبدیل می شوند. این منجر به تشکیل توده‌ای می‌شود که ممکن است خوش‌خیم یا غیرسرطانی یا تهاجمی باشد که رشد آن را بدخیم یا سرطانی می‌نامند. بی ثباتی ژنوم که به عنوان نرخ جهش بالاتر از حد طبیعی تعریف می‌شود، یک شمشیر دو لبه است.  از یک سو جهش‌ها به عنوان یک منبع تنوع ژنتیکی و انتخاب طبیعی،  برای تکامل مفید هستند. از سوی دیگر دست، بی ثباتی ژنومی می‌تواند پیامدهای فاجعه باری برای بیماری‌های مرتبط با افزایش سن داشته باشد. به عنوان مثال سرطان در اثر جهش‌ها یا از غیرفعال شدن مسیرهای ترمیم DNA و یا در یک تعمیر صلاحیت ایجاد می‌شوند از طرفی پس زمینه ناشی از استرس ژنوتوکسیک ناشی از فرآیندهای سلولی مانند رونویسی و تکثیر که ترمیم DNA با وفاداری بالا را تحت تاثیر قرار می‌دهد.

ترمیم نواحی شکسته شده در مارپیچ‌های DNA

هر روز حدود 55000 شکست تک رشته ای (SSBs) در رشته‌هایی که مارپیچ‌های DNA را در سلول‌های منفرد تشکیل می‌دهند ظاهر می‌شود. وقتی پلیمرازها، مولکول‌هایی که رشته‌های DNA را تکثیر می‌کنند، تلاش می‌کنند تا مارپیچ‌های جدیدی از رشته‌هایی که در آن‌ها شکاف دارند بسازند، بنابراین از طریق یک شکست دو رشته‌ای تک سر (seDSB) می‌توانند مارپیچ را بشکنند و چیزی  جدید را ایجاد کنند. خوشبختانه، سلول‌ها روش‌های خاص خود را برای مقابله با آسیب رشته‌ها دارند. یکی تعمیر همسانی (HDR) است که در آن شکستگی‌های دو رشته ای ثابت می‌شوند. یکی دیگر استفاده از " برگشت چنگال " است، که در آن فرآیند تکثیر معکوس می‌شود و از تبدیل شدن شیارهای تک رشته ای به DSB در وهله اول جلوگیری می‌کند.

درک نحوه عملکرد  برگشت چنگال

تاکنون مکانیسم دقیق  برگشت چنگال ناشناخته باقی مانده است. درک اینکه چگونه مکانیسم ترمیم از آسیب DNA جلوگیری می‌کند نه تنها برای جلوگیری از سرطان، بلکه اطمینان از اثربخشی داروهای سرطان که بر آسیب DNA متکی هستند، بسیار مهم است. زیرا اگر امپتوتسین (CPT) را مصرف کنید، یک داروی ضد سرطانی است که باعث شکستگی‌های تک رشته ای زیادی می‌شود. از آنجایی که سلول‌های سرطانی تمایل دارند سریع‌تر تکثیر شوند، تعداد زیادی seDSB ایجاد می‌کنند و از بین می‌روند ولی سلول‌های طبیعی آسیب کمتری می‌بینند. اکنون، یک تیم بین‌المللی به رهبری پروفسور کوجی هیراتا از دانشگاه متروپولیتن توکیو، نحوه عملکرد برگشت چنگال را روشن کرده‌اند. آنها بر روی اپسیلون پلیمراز تمرکز کردند، آنزیمی که مسئول ساخت DNA جدید از بخشی از DNA است که زیپ آن باز شده است. آنها کشف کردند که اگزونوکلئاز، بخش "تصحیح" پلیمراز که دقت کپی را تضمین می‌کند، نقش کلیدی  را دراین خصوص ایفا کرده است، این مطالعه بینشی جدید و نادر در مورد مکانیسم مولکولی ناشناخته در خصوص برگشت چنگال ارائه داده است.

مکانیسم مولکولی ناشناخته در خصوص چنگال معکوس

اولاً، آنها دریافتند که سلول‌هایی که در قسمت اگزونوکلئاز کمبود دارند، مستعد قرار گرفتن در معرض CPT هستند. همچنین آنها یافتند که سرکوب عاملی به نام PARP، تنها بازیکن دیگری که بر چنگال معکوس اثر می‌گذارد، نیز منجر به افزایش مرگ سلولی شد. با این حال، هنگامی که هر دو سرکوب شدند، هیچ افزایش بیشتری در مرگ سلولی فراتر از آن چیزی که با PARP مشاهده شد وجود نداشت. این نشان می‌دهد که PARP و اگزونوکلئاز اپسیلون پلیمراز با هم کار می‌کنند تا باعث وارونگی چنگال شوند.

موثرتر کردن درمان‌های دارویی مورد هدف

 علاوه بر این، این تیم سلول‌هایی را بررسی کردند که ژن کدکننده BRCA1 (پروتئین حساسیت به سرطان سینه) مختل شده بود. کمبود اضافی اگزونوکلئاز باعث افزایش شدید حساسیت به CPT شد که بسیار بیشتر از حد انتظار از هر دو نقص است. از آنجایی که کمبود BRCA1 با خطر بالای سرطان سینه مرتبط است، اگزونوکلئاز ممکن است برای موثرتر کردن درمان‌های دارویی مورد هدف قرار گیرد. در ادامه آنها نشان داده اند که داروهایی که پلیمراز اپسیلون اگزونوکلئاز را هدف قرار می‌دهند می‌توانند اثر داروهای ضد سرطان را تقویت کنند. بمهمتر اینکه نشان داده شده که نقص اگزونوکلئاز نیز قبلاً در طیف گسترده ای از سرطان‌ها، از جمله سرطان روده، می‌شود. این احتمال می‌رود که چنین سلول‌هایی توانایی چنگال معکوس را مختل کرده باشند، که یک هدف امیدوارکننده برای تشخیص‌های آینده و همچنین درمان‌ها است.

پایان مطلب/.