یادداشت
پیدا کردن راهی برای ایمونوتراپی بهتر با سلولهای CAR T
نتایج یک مطالعه جدید نشان میدهد که اختلال در یک ژن میتواند ایمونوتراپی سلولهای CAR T را بهبود بخشد.
امتیاز:
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سلول درمانی CAR T، یک نوع قوی ایمونوتراپی، شروع به ایجاد انقلابی در درمان سرطان کرده است. این درمان که در مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering (MSK) پیشگام شد، شامل مهندسی سلولهای T بیمار است تا سلولهای سرطانی را شناسایی کرده و به آنها حمله کنند. این سلولهای CAR T ( گیرنده آنتیژن کایمریک) سپس در آزمایشگاه تکثیر میشوند و به بیمار بازگردانده میشوند تا نیروی مبارزه مستمر علیه سرطان باشند. تحقیقات جدید از آزمایشگاه پزشک دانشمند میشل سدلین، MD، Ph.D. نشان میدهد که اختلال در یک ژن واحد در سلولهای CAR T میتواند آنها را قوی تر کند و آنها را قادر به مبارزه طولانیتر با تومورها کند.
تاثیر ژن SUV39H1 بر سلول درمانی CAR T
در مقالهای که در Cancer Discovery منتشر شد، این تیم نشان داد که اختلال در ژن SUV39H1 باعث ایجاد یک اثر موجی میشود، بیان ژنهای متعددی را که به حفظ طول عمر سلولهای T کمک میکنند، بازیابی میکند. محققان نشان دادند که این رویکرد باعث بهبود اثربخشی سلولهای CAR T در برابر سرطانهای متعدد در موشها شد. دکتر نایان جین، یکی از اعضای آزمایشگاه سادلین و نویسنده اول این مطالعه، میگوید: " اگر بتوانیم به سلولهای CAR T کمک کنیم تا عملکرد خود را با ایجاد اختلال در یک ژن حفظ کنند، طیف وسیعی از مزایای درمانی را به همراه خواهد داشت." او توضیح میدهد که بسیاری از بیماران قبل از دریافت درمان CAR T تحت چندین نوع شیمیدرمانی قرار گرفتهاند. در نتیجه، سلولهای T آنها تحلیل رفته و تحت فشار قرار میگیرند، که تکثیر و مبارزه مؤثر با سرطان را برای آنها دشوار میکند. دکتر جین میگوید: " این رویکرد جدید به سلولهای CAR T کمتری نیاز دارد و بنابراین میتواند مجموعه بیمارانی را که میتوانند واجد شرایط این درمان باشند، گسترش دهد. همچنین میتواند اثربخشی درمان CAR T را برای هر بیمار افزایش دهد. همچنین دکتر زگو ژائو، یکی از نویسندگان این تحقیق که در آزمایشگاه سادلین نیز کار میکند، می گوید: " با این رویکرد جدید، سلولهای CAR T طول عمر خود را افزایش میدهند و عملکرد کشتن تومور خود را به طور همزمان حفظ میکنند، بنابراین میتوانیم از دوز کمتری برای درمان بیماران استفاده کنیم که ممکن است یک عارضه جانبی شدید به نام سندرم انتشار سیتوکین (CRS) را کاهش دهد. " سندرم آزادسازی سیتوکین (Cytokine release syndrome) یا واکنش انفوزیون نوعی سندرم پاسخ التهابی سیستمیک است که عارضه برخی بیماریها، عفونتها و همچنین عارضه دارویی برخی پادتنهای مونوکلونال و درمانهای اختصاصی با لنفوسیتهای T است. موارد شدید سندرم آزادسازی سیتوکین را طوفان سیتوکین مینامند سندرم آزادسازی سیتوکین زمانی رخ میدهد که تعداد زیادی از گلبولهای سفید از جمله لنفوسیتهای B، لنفوسیتهای T ، سلولهای کشنده طبیعی، ماکروفاژها، سلولهای دندریتیک و مونوسیتها فعال شده و همگی سیتوکینهای التهابی رها میکنند که به نوبه خود، تعداد بیشتری از گلبولهای سفید را تحریک و فعال میکند. سلولهای دفاعی یادشده، توسط سلولهای آلودهشدهای فعال میشوند که در اثر آپوپتوز یا نکروز میمیرند. سندرم آزادسازی سیتوکین همچنین ممکن است ناشی از برخی زیستداروهایی باشد که از طریق گیرندههای سطحِ گلبولهای سفید، جهت فعال یا غیرفعال کردن دستگاه ایمنی به کار میروند.
غلبه بر فرسودگی سلول T در درمان با سلول T CAR
تمایل سلولهای CAR T به از دست دادن عملکرد خود در طول زمان، پدیدهای که به عنوان خستگی سلولهای T شناخته میشود ، یک مانع بزرگ در درمان بوده است. حتی زمانی که سلولهای CAR T در کوتاه مدت موثر باشند، سرطان اغلب عود میکند. این مشکل تا حدی توضیح میدهد که چرا درمان با سلولهای CAR T در برابر تومورهای جامد (که بیشتر سرطانها را تشکیل میدهند) به خوبی برای سرطانهای خون مؤثر نبوده است. دکتر سادلین، مدیر مرکز مهندسی سلول، اولین بار 30 سال پیش سلولهای T را مهندسی کرد و به طور مداوم در تلاش برای بهبود سلولهای CAR T بوده است. تحقیقات قبلی توسط تیم سادلین نشان داد که فرسودگی سلولهای T زمانی رخ میدهد که ژنهای خاصی در سلولهای T خاموش شوند. و چه چیزی این ژنها را خاموش میکند؟ پاسخ در اپی ژنتیک سلولها نهفته است. اپی ژنتیک را مانند یک سوئیچ دیمر روی DNA در نظر بگیرید، خاموش کردن چراغ ها بدون تغییر در لامپ. به همین ترتیب، اپی ژنتیک می تواند بیان ژن را بدون تغییر توالی DNA تغییر دهد.
چگونه تغییر یک ژن می تواند روی بسیاری از آنها تأثیر بگذارد
بسیاری از تغییرات اپی ژنتیکی به دلیل نحوه بسته بندی DNA در هسته سلول رخ میدهد. رشتههای DNA در اطراف پروتئینهای قرقره مانندی به نام هیستون پیچیده شده اند. در مناطقی که DNA و پروتئینها به طور محکم بستهبندی شدهاند، ژنها غیرقابل دسترسی هستند و نمیتوان آنها را روشن کرد. محققان متوجه شدند که تغییرات اپی ژنتیکی که تعدادی از ژنهای مفید را از کار میاندازد تا حدی توسط SUV39H1 تنظیم میشود. همین ژن باعث شد تا سایر ژنها از کار بیفتند. دکتر جین میگوید: " ما تصمیم گرفتیم که به جای تلاش برای تغییر بیان همه آن ژنهای مختلف به صورت جداگانه، فقط میتوانیم بر اختلال در SUV39H1 تمرکز کنیم. این به ما امکان میدهد تا بیان ژنهای متعدد را به طور همزمان تنظیم کنیم تا عملکرد سلولهای T را افزایش دهیم."
نتایج مطالعه با استفاده از فناوری CRISPR/Cas9 برای ویرایش ژن SUV39H1
محققان از ابزار ویرایش ژن CRISPR/Cas9 برای تغییر SUV39H1 در سلولهای CAR T انسان استفاده کردند. آنها این سلولهای CAR T اصلاح شده را در موشهایی که سلولهای لوسمی انسانی یا سلولهای سرطان پروستات کاشته شده بودند، قرار دادند. برای هر دو سرطان، سلولهای CAR T قادر به حفظ عملکرد خود بدون خستگی بودند که منجر به حذف تومور شد. در مقابل، موشهایی با سلولهای CAR T ویرایش نشده از سرطان جان سالم به در نبردند. دکتر ژائو میگوید: " سلولهای CAR T ویرایششده میتوانند اثرات ضد سرطانی خود را حفظ کنند، حتی زمانی که به طور مکرر آنها را با قرار دادن آنها در معرض تومورهای جدید در طول زمان به چالش کشیدیم " . این نتایج نشان میدهد که سلولهای CAR T ویرایش شده توسط SUV39H1 ممکن است عود تومور را در بیماران کاهش دهد. به نظر نمیرسد عوارض جانبی جدی در موشها وجود داشته باشد، اگرچه محققان باید ایمنی این روش را در انسان تایید کنند. شرکت بیوتکنولوژی Mnemo Therapeutics در حال بررسی امکان انجام آزمایشات بالینی بر اساس این تحقیقات است.
پایان مطلب./