به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، اختلالات خودایمنی یکی از شایع ترین بیماری‌های مزمن در سراسر جهان است. درمان‌های نوظهور برای اختلالات خودایمنی بر «سلول‌درمانی‌های پذیرشی» یا درمان‌هایی که از سلول‌های بدن خود بیمار برای دستیابی به سرکوب سیستم ایمنی استفاده می‌کنند، تمرکز دارند. این سلول‌های درمانی توسط بدن بیمار به‌عنوان «خود درمانی» شناخته می‌شوند، بنابراین عوارض جانبی سلول را محدود می‌کنند، و به‌طور خاص برای شخصی‌سازی اثر درمانی مورد نظر مهندسی شده‌اند. در درمان بیماری‌های خودایمنی، سلول‌درمانی‌های فعلی عمدتاً حول سلول T تنظیم‌کننده (Treg) متمرکز شده‌اند که با بیان پروتئین Forkhead 3 یا Foxp3 تعریف می‌شود. اگرچه Tregs پتانسیل زیادی را ارائه می‌دهد، استفاده از آنها برای اهداف درمانی یک چالش بزرگ باقی مانده است. به طور خاص، روش‌های تحویل فعلی منجر به مهندسی ناکارآمد سلول‌های T می‌شود.

بیماری خود ایمنی چیست؟

بیماری‌های خودایمنی زمانی ایجاد می‌شوند که سیستم ایمنی شما بیش از حد فعال باشد و باعث حمله و آسیب به بافت‌های بدن شما شود. به طور معمول، سیستم ایمنی بدن شما پروتئین‌هایی به نام آنتی بادی ایجاد می‌کند که از شما در برابر مواد مضر مانند ویروس‌ها، سلول‌های سرطانی و سموم محافظت می‌کند. اما با اختلالات خودایمنی، سیستم ایمنی شما نمی‌تواند تفاوت بین مهاجمان و سلول‌های سالم را تشخیص دهد. پزشکان بیش از 100 بیماری خودایمنی مختلف را شناسایی کرده اند که مجموعاً بیش از 24 میلیون نفر را در ایالات متحده تحت تأثیر قرار می‌دهند و دقیقاً مشخص نیست که چه چیزی باعث یا محرک آنها می‌شود. درمان معمولاً بر کاهش فعالیت سیستم ایمنی متمرکز است.

سلول T تنظیم‌کننده (Treg)

Tregs درمان‌های مبتنی بر سلول برای بیماری‌های خودایمنی، با رویکردهای متعددی که حول سلول T تنظیمی (Treg) متمرکز شده‌اند ( یک سلول سرکوب‌کننده ایمنی شناخته شده که با بیان فاکتور رونویسی Foxp3 مشخص می‌شود)کشش قابل توجهی پیدا کرده‌اند. متأسفانه، به دلیل تعداد کم سلول‌های Treg موجود در گردش خون، برداشت و کشت سلول‌های Treg همچنان یک چالش است. گزارش شده است که مهندسی بیان Foxp3 در سلول‌های CD4+ T می‌تواند منجر به یک فنوتیپ Treg مانند شود. با این حال، روش‌های فعلی منجر به مهندسی ناکارآمد این سلول‌ها می‌شود. علاوه بر این، Tregs فاقد نشانگرهای سطحی خاص تری است که آنها را از سایر جمعیت‌های سلول T متمایز می‌کند. این موانع برداشت، پاکسازی و رشد Tregs را به تعداد مناسب درمانی دشوار می‌کند. اگرچه در اندام‌های غیرلنفوئیدی مانند ماهیچه‌های اسکلتی و بافت چربی احشایی، Treg‌های ساکن بافت اضافی وجود دارد، اما این Tregs به شدت غیرقابل دسترس و کم هستند. در حال حاضر، یک تیم تحقیقاتی به سرپرستی مایکل میچل، دانشیار مهندسی زیستی در دانشکده مهندسی و علوم کاربردی دانشگاه پنسیلوانیا، یک پلتفرم نانوذرات لیپیدی (LNP) برای تحویل RNA پیام‌رسان Foxp3 (mRNA) به سلول‌های T برای درمان بیماری‌های خود ایمنی توسعه داده‌اند. یافته‌های آنها در مجله Nano Letters منتشر شده است.

حل چالش‌های اصلی مرتبط با مهندسی سلولی ex vivo

میچل می‌گوید: «چالش‌های اصلی مرتبط با مهندسی سلولی ex vivo (خارج از بدن) کارایی، سمیت و افزایش مقیاس است: نانوذرات لیپیدی mRNA ما (mRNA LNPs) به ما اجازه می‌دهند بر همه این مسائل غلبه کنیم. نوآوری کار ما از سه جزء اصلی ناشی می‌شود: اول، استفاده از mRNA، که امکان تولید سلول‌های سرکوب کننده سیستم ایمنی گذرا را فراهم می‌کند، دوم، استفاده از LNP ها، که امکان تحویل موثر mRNA و مهندسی سلولی کارآمد را فراهم می‌کند؛ و آخر، مهندسی ex vivo سلول‌های T انسانی اولیه برای بیماری‌های خودایمنی، که ارائه مستقیم‌ترین خط لوله برای ترجمه بالینی این درمان از آزمایشگاه تا بالین را فراهم کرده است. او ادامه می‌دهد: طبق اطلاعات ما، این یکی از اولین پلت‌فرم‌های mRNA LNP است که برای مهندسی سلول‌های T برای درمان‌های خودایمنی استفاده شده است. به طور کلی، این پلت فرم می‌تواند برای مهندسی سلول‌درمانی‌های اقتباسی برای بیماری‌های خودایمنی خاص مورد استفاده قرار گیرد و به طور بالقوه می‌تواند برای ایجاد راه‌های درمانی برای آلرژی‌ها، پیوند اعضا و موارد دیگر مورد استفاده قرار گیرد.»

تحویل پروتئین Foxp3 به سلول‌های T

تاکنون تحویل پروتئین Foxp3 به سلول‌های T دشوار بوده است زیرا این پروتئین‌ها به راحتی از غشای سلولی عبور نمی‌کنند. آجی تات، نویسنده اول، دانشجوی دکترا و عضو NSF در آزمایشگاه میچل، توضیح می‌دهد: «مرکز mRNA برای پروتئین Foxp3، که یک فاکتور رونویسی است که سلول‌های T را به جای حالت فعال کننده، به سرکوبگر سیستم ایمنی تبدیل می‌کند، کد می‌شود. این سلول‌های T مهندسی شده می‌توانند عملکرد سلول‌های T موثر را سرکوب کنند، زیرا بیش فعالی سلول T یک فنوتیپ رایج در بیماری‌های خودایمنی است. علاوه بر این، اندازه، و پیچیدگی نسبتا کم mRNA به آن اجازه می‌دهد تا به راحتی در سیستم‌های تحویل موثر مانند LNP های قابل یونیزاسیون بسته بندی شود، که ثابت شده است که یک پلت فرم تحویل قدرتمند است، به ویژه برای mRNA همانطور که نقش موفقیت آن در تولید واکسن‌های COVID-19 نشان داده شده است. در مطالعه جدید، میچل و تیمش ابتدا کتابخانه ای متشکل از 18 LNP منحصر به فرد را برای شناسایی یک LNP با عملکرد عالی برای تحویل mRNA به سلول های CD4+ T انسانی غربال کردند. سپس آنها این LNP را برای mRNA ژن Foxp3 دوباره فرموله کردند تا سلول های Foxp3-T تولید کند، و سپس نشان دادند که این سلول‌ها به طور موثر تکثیر سلول‌های T موثر را سرکوب می‌کنند. مهمترین پیامد نتایج این مطالعه از پتانسیل استفاده از mRNA LNPs برای مهندسی درمان‌های مبتنی بر سلول‌های سرکوب‌کننده ایمنی برای بیماری‌های خودایمنی و موارد دیگر خبر می‌دهد.

 اهداف این مطالعه

در مطالعات آینده، این تیم قصد دارد اثر سرکوب‌کننده این سلول‌های Foxp3-T مهندسی شده را بر روی سایر سلول‌های ایمنی مانند ماکروفاژها و سلول‌های دندریتیک بررسی کند. سپس آنها امیدوارند که سلول‌های Foxp3-T مهندسی شده را به مدل‌های موش بیماری خودایمنی منتقل کنند تا کارایی و اثر ایمنی آنها را آزمایش کنند. در نهایت، آنها به دنبال توسعه LNP های هدفمند برای رساندن mRNA Foxp3 به سلول‌های T در گردش در بدن خواهند بود و یک پلت فرم مهندسی در محل برای درمان بیماری‌های خود ایمنی ایجاد می‌کنند. میچل می‌گوید: "اگرچه بکارگیری سلول‌های T به طور گسترده در کاربردهای سرطان کاوش شده است، ولی مهندسی سلول‌های ایمنی خارج از بدن کمتر برای کاربردهای خودایمنی مورد بررسی قرار گرفته است. علاوه بر این، تاکنون دستیابی به کارایی بالا و سمیت کم در طول فرآیند مهندسی سلول بسیار دشوار بوده است." "فناوری LNP ما امکان مهندسی آسان و کارآمد سلول‌های T با سمیت کم را می‌دهد. سلول‌های T مهندسی شده ما می‌توانند در طیف وسیعی از اختلالات ایمنی بیش فعال استفاده شوند."

پایان مطلب/.