یادداشت
چگونگی حفظ هویت سلولی
بینش جدید در مورد اینکه چگونه سلولها هویت خود را در طول نسلها حفظ میکنند.
امتیاز:
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، هر سلول در بدن انسان حاوی دستورالعملهای ژنتیکی یکسانی است که در DNA آن رمزگذاری شده است. با این حال، از حدود 30000 ژن، هر سلول تنها ژنهایی را بیان میکند که برای تبدیل شدن به یک سلول عصبی، سلول ایمنی یا هر یک از صدها نوع سلول دیگر در بدن به آنها نیاز دارد. سرنوشت هر سلول تا حد زیادی توسط تغییرات شیمیایی در پروتئینهایی که DNA آن را تزئین میکنند تعیین میکند. این تغییرات به نوبه خود کنترل میکنند که کدام ژنها روشن یا خاموش شوند. با این حال، وقتی سلولها DNA خود را برای تقسیم کپی میکنند، نیمی از این تغییرات را از دست میدهند و این سوال باقی میماند، سلولها چگونه حافظه سلولی را که قرار است باشند حفظ کنند؟
بررسی یک مدل
یک مطالعه جدید در دانشگاه MIT یک مدل نظری را پیشنهاد میکند که به توضیح چگونگی انتقال این خاطرات از نسلی به نسل دیگر هنگام تقسیم سلولها کمک میکند. تیم تحقیقاتی پیشنهاد میکند که درون هسته هر سلول، الگوی تاشو سهبعدی ژنوم آن تعیین میکند که کدام بخشهای ژنوم با این تغییرات شیمیایی مشخص میشوند. پس از اینکه یک سلول DNA خود را کپی میکند، علائم تا حدی از بین میرود، اما تا شدن سه بعدی به هر سلول دختر اجازه میدهد تا به راحتی علائم شیمیایی مورد نیاز برای حفظ هویت خود را بازیابی کند، و هر بار که یک سلول تقسیم میشود، علائم شیمیایی به سلول اجازه میدهد تا تاشوی سه بعدی ژنوم خود را بازیابی کند. به این ترتیب، با جابجایی حافظه بین تا شدن سه بعدی و علامتها، میتوان حافظه را در صدها تقسیم سلولی حفظ کرد. لئونید میرنی، استاد موسسه مهندسی پزشکی و علوم MIT و گروه فیزیک، نویسنده ارشد این مقاله است که امروز در Science منتشر میشود. دینو عثمانوویچ، فوق دکترای سابق MIT نیز نویسنده این مطالعه است. جرمیاوون دانشجوی دکترا و نویسنده اصلی این مطالعه گفت: " یکی از جنبههای کلیدی تفاوت انواع سلولها این است که ژنهای مختلف روشن یا خاموش میشوند. تبدیل یک نوع سلول به نوع دیگر بسیار دشوار است زیرا این حالتها بسیار متعهد هستند. کاری که ما در این کار انجام دادهایم، توسعه یک مدل ساده است که ویژگیهای کیفی سیستمهای شیمیایی درون سلولها و چگونگی کارکرد آنها برای پایدار کردن خاطرات بیان ژن را برجسته میکند."
حفظ حافظه
درون هسته سلول، DNA در اطراف پروتئینهایی به نام هیستون پیچیده میشود و ساختاری متراکم به نام کروماتین را تشکیل میدهد. هیستونها میتوانند تغییرات مختلفی را نشان دهند که به کنترل اینکه کدام ژن در یک سلول خاص بیان میشود کمک میکند. این تغییرات حافظه اپی ژنتیک را ایجاد میکند که به سلول کمک میکند تا نوع سلولی خود را حفظ کند. با این حال، چگونگی انتقال این خاطره به سلولهای دختر تا حدودی یک راز است. کار قبلی آزمایشگاه میرنی نشان داده است که ساختار سه بعدی کروموزومهای چین خورده تا حدی توسط این تغییرات اپیژنتیکی یا علائم تعیین میشود. به طور خاص، آنها دریافتند که مناطق کروماتین خاصی، با علائمی که به سلولها می گوید که بخش خاصی از DNA را نخوانند، یکدیگر را جذب میکنند و تودههای متراکمی به نام هتروکروماتین را تشکیل میدهند که دسترسی به آنها برای سلول دشوار است. میرنی و همکارانش در مطالعه جدید خود میخواستند به این سوال پاسخ دهند که چگونه این علائم اپی ژنتیک از نسلی به نسل دیگر حفظ میشود. آنها یک مدل محاسباتی از یک پلیمر با چند ناحیه مشخص شده ایجاد کردند و دیدند که این نواحی مشخص شده در یکدیگر فرو میریزند و یک توده متراکم را تشکیل میدهند. سپس بررسی کردند که چگونه این نمرات از بین میرود و به دست میآید. هنگامیکه یک سلول DNA خود را برای تقسیم بین دو سلول دختر کپی میکند، هر کپی تقریباً نیمی از علائم اپی ژنتیک را دریافت میکند. سپس سلول باید علائم از دست رفته را قبل از اینکه DNA به سلولهای دختر منتقل شود، بازیابی کند، و روش تا شدن کروموزومها به عنوان طرحی برای اینکه این علائم باقیمانده باید کجا بروند، عمل میکند. این اصلاحات توسط آنزیمهای تخصصی موسوم به آنزیمهای خواننده –نویسنده (reader-writer) اضافه شده است. هر یک از این آنزیمها برای یک علامت خاص خاص هستند، و هنگامیکه آنها علائم موجود را خوانند، علائم اضافی را در مکآنهای نزدیک نوشتن میکنند. اگر کروماتین قبلاً به شکل سه بعدی تا شده باشد، علائم در مناطقی جمع میشود که قبلاً تغییراتی از سلول والد به ارث رسیده است. شواهد متعددی وجود دارد که نشان میدهد انتشار میتواند به صورت سه بعدی اتفاق بیفتد، به این معنی که اگر دو بخش در نزدیکی یکدیگر در فضا وجود داشته باشند، حتی اگر در امتداد DNA مجاور نباشند، در این صورت انتشار میتواند از یکی به دیگری اتفاق بیفتد. به این ترتیب ساختار سه بعدی میتواند بر گسترش این علائم تاثیر بگذارد. این فرآیند مشابه گسترش بیماری عفونی است، زیرا هر چه تماس یک ناحیه کروماتین با سایر مناطق بیشتر باشد، احتمال تغییر آن بیشتر میشود، اوون میگوید:" همانطور که فردی که مستعد ابتلا به یک بیماری خاص است با افزایش تعداد مخاطبین آنها، احتمال بیشتری دارد که آلوده شود. در این قیاس، مناطق متراکم هتروکروماتین مانند شهرهایی هستند که در آن افراد تعاملات اجتماعی زیادی دارند، در حالی که بقیه ژنوم با مناطق روستایی کم جمعیت قابل مقایسه است." میرنی اضافه کرد: " این اساساً به این معنی است که علائم در همه جای منطقه متراکم وجود دارد و در هر نقطه خارج از آن بسیار پراکنده خواهد بود." او اضافه میکند که مدل جدید شباهتهای احتمالی بین خاطرات اپی ژنتیکی ذخیرهشده در یک پلیمر تا شده و حافظههای ذخیرهشده در یک شبکه عصبی را پیشنهاد میکند. الگوهای علائم را میتوان شبیه به الگوهای اتصالات ایجاد شده بین نورونها در نظر گرفت که با هم در یک شبکه عصبی شلیک میشوند. او میگوید: " به طور کلی این نشان میدهد که شبیه به روشی که شبکههای عصبی قادر به پردازش اطلاعات بسیار پیچیده هستند، مکانیسم حافظه اپی ژنتیکی که توضیح دادیم ممکن است بتواند اطلاعات را پردازش کند، نه تنها آنها را ذخیره کند."
فرسایش اپی ژنتیک
در حالی که به نظر می رسد این مدل توضیح خوبی برای چگونگی حفظ حافظه اپی ژنتیک ارائه میدهد، محققان دریافتند که در نهایت، فعالیت آنزیم خواننده-نویسنده منجر به پوشاندن کل ژنوم در تغییرات اپی ژنتیکی میشود. زمانی که آنها مدل را تغییر دادند تا آنزیم ضعیفتر شود، به اندازه کافی ژنوم را پوشش نداد و خاطرات در چند نسل سلولی از بین رفت. برای اینکه این مدل با دقت بیشتری در مورد حفظ علائم اپی ژنتیکی توضیح دهد، محققان عنصر دیگری را اضافه کردند، محدود کردن مقدار آنزیم خواننده-نویسنده در دسترس. آنها دریافتند که اگر مقدار آنزیم بین 0.1 تا 1 درصد از تعداد هیستونها (درصدی بر اساس برآورد فراوانی واقعی این آنزیمها) حفظ شود، سلولهای مدل آنها میتوانند حافظه اپی ژنتیک خود را بسته به پیچیدگی الگوی اپی ژنتیکی، تا صدها نسل با دقت حفظ کنند. از قبل مشخص شده است که سلولها با افزایش سن شروع به از دست دادن حافظه اپی ژنتیک خود میکنند و اکنون محققان قصد دارند بررسی کنند که آیا فرآیندی که در این مقاله توضیح دادهاند ممکن است در فرسایش اپی ژنتیک و از دست دادن هویت سلولی نقش داشته باشد یا خیر. آنها همچنین قصد دارند بیماری به نام پروگریا را مدل کنند که در آن سلولها دارای جهش ژنتیکی هستند که منجر به از دست دادن هتروکروماتین میشود. افراد مبتلا به این بیماری پیری سریع را تجربه میکنند. اوون میگوید: " ارتباط مکانیکی بین این جهشها و تغییرات اپی ژنتیکی که در نهایت رخ میدهند به خوبی درک نشده است. بسیار عالی است که از مدلی مانند مدل ما که در آن علائم دینامیکی وجود دارد، همراه با دینامیک پلیمر، برای توضیح آن استفاده کنیم." محققان همچنین امیدوارند با همکاران خود برای آزمایش تجربی برخی از پیشبینیهای مدل خود کار کنند که میتواند با تغییر سطح آنزیمهای خواننده-نویسنده در سلولهای زنده واندازهگیری تأثیر بر حافظه اپی ژنتیک انجام شود. این تحقیق توسط موسسه ملی تحقیقات ژنوم انسانی، موسسه ملی علوم پزشکی عمومی و بنیاد ملی علوم تامین شد.
پایان مطلب./