به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان در مرکز سرطان یادبود اسلون کترینگ (MSK) دریافتند که درک جدیدی از خاطرات سلول‌های سرطانی ریه، راهبرد جدیدی را برای بهبود درمان پیشنهاد می‌کند. این تحقیقات در آزمایشگاه دکتر توماس تاملا، Ph.D در زیست شناسی سرطان نشان می‌دهد که برخی از سلول‌های سرطان ریه حافظه‌ای از سلول سالمی را که از آنجا آمده‌اند، حفظ می‌کنند، حافظه‌ای که ممکن است برای مؤثرتر کردن نوع نوظهور درمان سرطان ریه به نام مهار KRAS مورد سوء استفاده قرار گیرد.

ژن KRAS

KRAS یک پروتواُنکوژن است که نامش برگرفته از عبارت Kirsten rat sarcoma virus است و این ژن، نخستین بار در این ویروس کشف شد. محصول نهایی این ژن، یک GTPases به نام p21 است. یک پروتئین KRAS در حالت عادی، نقش مهمی در سیگنالینگ سلولی و ترارسانی پیام ایفا می‌کند. جهش در این ژن، یکی از مراحل مهم بروز بسیاری از سرطان‌هاست. این پروتئین به‌ دلیل حضور یک گروه ایزوپرن در انتهای کربنی خود، معمولاً به غشاء سلول متصل است. این مطالعه به طور خاص به آدنوکارسینوم ریه، یک نوع سرطان ریه سلول غیر کوچک که شایع ترین نوع سرطان ریه در ایالات متحده است و مسئول 7 درصد از مرگ و میرهای ناشی از سرطان است، پرداخت. این سرطان اغلب توسط جهش در ژن KRAS ایجاد می‌شود. ژوکوان زو لی، یکی از نویسندگان مطالعه، دانشجوی دکترا در آزمایشگاه تاملا در موسسه اسلون کترینگ MSK می‌گوید: "برای مدت طولانی، پروتئین‌های KRAS محرک سرطان غیرقابل درمان در نظر گرفته می‌شدند. با این حال، در چند سال گذشته، سازمان غذا و داروی آمریکا اولین مهارکننده‌های KRAS را با چند آزمایش بالینی دیگر تایید کرد، با این حال، این روش‌ها برای همه جواب نمی‌دهند و اغلب سرطان‌های بیماران در نهایت در برابر داروها مقاومت پیدا می‌کنند و برمی‌گردند." یافته‌های این تیم که توسط دکتر زوکیان ژوانگ هدایت می‌شود، بینش مهمی را بر روی سلول‌های سرطانی ریه که پس از درمان با یک مهارکننده KRAS باقی می‌مانند، می‌تاباند. نکته مهم، آن‌ها پیشنهاد می‌کنند که هدف قرار دادن جداگانه این سلول‌ها در کنار درمان با مهارکننده KRAS می‌تواند به جلوگیری از عود کمک کند. این مطالعه اخیراً در Cancer Discovery، یک نشریه برجسته برای بینش‌های بیولوژیکی که پیامدهای مهمی ‌برای مراقبت بالینی دارد، منتشر شد.

سلول‌های بنیادی با کار روزانه

برای درک کشف MSK و پیامدهای آن، دانستن اطلاعاتی در مورد بیولوژی ریه مفید است. در داخل ریه‌ها، اکسیژن جذب می‌شود و دی اکسید کربن از طریق کیسه‌های هوایی به نام آلوئول آزاد می‌شود. کیسه هوایی یا آلوئول تنفسی (alveolus) انتهایی‌ترین بخش نای و بخشی از پارانشیم شش است. کیسه هوایی در واقع محل اصلی مبادله گازهای هوای تنفسی با گازهای خون است و تنها در پستانداران وجود دارد. این کیسه‌های هوایی در انتها یا در طول نایژک‌ها مبادله‌ای قرار دارند. بخش اصلی مبادله گاز‌ها در این قسمت رخ می‌دهد. پوشش آلوئول‌ها از دو نوع سلول متمایز تشکیل شده است، آلوئولی نوع 1 (AT1) و آلوئولی نوع 2 (AT2).  در حالی که این دو نام‌های مشابهی دارند، این دو سلول نمی‌توانند بیشتر از این متفاوت باشند. سلول‌های AT1 بلند و نازک هستند و سطح بزرگی برای تسهیل تبادل گاز بین ریه‌ها و جریان خون دارند. در این میان سلول‌های AT2 نقش مراقبتی را ایفا می‌کنند و ترکیباتی را ترشح می‌کنند که برای سلامت و عملکرد ریه‌ها مهم هستند و همچنین با تقسیم برای ایجاد سلول‌های جایگزین AT1 به حفظ و ترمیم ریه‌ها کمک می‌کنند. دکتر تاملا می‌گوید: " می‌توانید آن‌ها را به عنوان سلول‌های بنیادی با یک کار روزانه در نظر بگیرید." مشکل بزرگ زمانی پیش می‌آید که سلول‌های سرطانی ریه، که معمولاً از سلول‌های AT2 ایجاد می‌شوند، برخی از ویژگی‌های حفظ شدنی سلول‌های AT1 را به خود می‌گیرند که سلول‌های AT2 زمانی که نقش سلول‌های بنیادی خود را ایفا می‌کنند به آن‌ها تمایز می‌یابند. دانشمندان این سلول‌های سرطانی را سلول‌های شبه AT1  می‌نامند.

از بین بردن سلول‌های شبه AT1 پاسخ به مهار KRAS را بهبود می‌بخشد

در سلول‌های سالم، KRAS نقش کلیدی در تنظیم رشد و تقسیم سلول ایفا می‌کند. اما وقتی ژن جهش پیدا می‌کند، می‌تواند منجر به تکثیر سلولی و تهاجم شود. مهارکننده‌های KRAS می‌توانند این رشد انفجاری را خاموش کنند و تومورها را تا حد زیادی کاهش دهند، اما همچنان سلول‌های سرطانی را پشت سر می‌گذارند که به دارو حساس نیستند و همچنین به سرطان فرصتی می‌دهد تا جهش‌های جدیدی ایجاد کند تا در برابر اثرات دارو مقاومت کند. تیم تحقیقاتی این سلول‌های سرطانی باقیمانده را به دقت مورد مطالعه قرار دادند تا مکانیسم‌های این مقاومت را با استفاده از مدل‌های موش مهندسی ژنتیکی شده، موش‌های کاشته‌ شده با تومورهای مشتق شده از بیمار و نمونه‌های تومور از بیماران کشف کنند. آن‌ها کشف کردند که سلول‌های سرطانی که پس از درمان باقی مانده‌اند، همان سلول‌های AT1 هستند. آن‌ها همچنین دریافتند که این سلول‌ها ظرفیت تحریک مجدد رشد فرار سرطان را دارند. دکتر تاملا می‌گوید: " نکته مهم، ما دریافتیم که اگر از شر این سلول‌های شبه AT1 خلاص شوید، پاسخ درمانی به مهارکننده‌های KRAS را تا حد زیادی بهبود می‌بخشد. از بین بردن آن سلول‌ها در مدل‌های تجربی نسبتا آسان است، اما انجام این کار در کلینیک به تحقیقات بیشتری نیاز دارد." تاملا اضافه کرد: " ما در واقع در دوران بسیار هیجان انگیزی با داروشناسی فوق العاده زندگی می‌کنیم. ما می‌توانیم مولکول‌هایی را مهندسی کنیم تا به یک نوع سلول خاص متصل شده و آن‌ها را بکشیم، این روشی است که درمان با سلول‌های CAR T و ترکیبات دارویی آنتی‌بادی کار می‌کند. اکنون که ما این آزمایش‌های اثبات مفهوم را انجام دادیم، گام بعدی یافتن پروتئین‌های سطحی است که منحصر به این سلول‌های شبه AT1 هستند و سپس یک داروی درمانی ایجاد می‌کنیم که می‌تواند به آن‌ها متصل شود و آن‌ها را از بین ببرد."  

فقط در مکانی مانند MSK

دکتر تاملا می‌گوید که همکاری با آزمایشگاه‌های دیگر برای این تحقیق ضروری بود. او می‌گوید: : این نوعی از تحقیقات است که واقعاً فقط در مکانی مانند MSK می‌تواند اتفاق بیفتد. ما همکاری‌های بسیار مهمی ‌با آزمایشگاه‌های دیگر در MSK داشتیم که مدل‌های حیوانی و نمونه‌های بیمار را به اشتراک می‌گذاشتند که در این مطالعه یکپارچه بودند، و از نزدیک با چندین مرکز اصلی MSK کار کردیم، شامل هسته ارزیابی ضد تومور، عملیات ژنومیک یکپارچه، هسته فلوسیتومتری، و هسته سیتولوژی مولکولی." دکتر تاملا اشاره می‌کند که محققین MSK یعنی اسکات لا Ph.D  و دکتر چارلز رودین، Ph.D مشارکت کنندگان کلیدی بودند. او می‌افزاید: " این مطالعه بدون فداکاری زوئی و سیستم‌های مدل و بینش‌های اولیه توسعه‌یافته توسط دکتر ژوانگ امکان‌پذیر نبود".

پایان مطلب./