به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، نرخ بالای بروز و ناتوانی سکته مغزی بار سنگینی را بر جامعه تحمیل می‌کند. التهاب یک واکنش پاتولوژیک مهم است که پس از سکته مغزی ایسکمیک رخ می‌دهد. در حال حاضر، روش‌های درمانی، به جز ترومبولیز داخل وریدی و ترومبکتومی عروقی، فرصت محدودی دارند. سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs) می‌توانند مهاجرت کنند، تمایز پیدا کنند و پاسخ‌های ایمنی التهابی را مهار کنند. اگزوزوم‌ها (Exos)، که وزیکول‌های ترشحی هستند، دارای ویژگی‌های سلول‌هایی بوده که از آن‌ها مشتق شده‌اند و آن‌ها را به اهداف جذابی برای تحقیقات در سال‌های اخیر تبدیل کرده است. اگزوزوم‌های مشتق شده از MSC می‌توانند پاسخ التهابی ناشی از سکته مغزی را با تعدیل الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب کاهش دهند. 
تغییرات پاتولوژیک پس از ایسکمی مغزی
مرگ سلول‌های مغزی پس از سکته مغزی می‌تواند منجر به یک سری فرآیندهای پاتولوژیک از جمله شکست انرژی سلولی، آپوپتوز عصبی، نفوذ لکوسیت‌ها، پاسخ‌های ایمنی التهابی، شکستگی و تخریب پروتئین اتصال محکم (TJ)، تخریب BBB و افزایش نفوذپذیری شود. اهداف اصلی درمان IS، بازگرداندن جریان خون و بهبود نتایج عملکردی در اسرع وقت است. علاوه بر این، روش‌های تنظیم التهاب ایمنی و پاسخ‌های استرس اکسیداتیو، ضد آپوپتوز، و ارتقای رگ‌زایی و نوروژنز برای درمان آپوپلکسی مغزی در بافت‌های آسیب دیده ایسکمیک و هیپوکسیک مغز اهمیت زیادی دارند. BBB ورودی و خروجی مواد بیولوژیکی لازم برای فعالیت متابولیک و عملکرد عصبی در مغز را کنترل می‌کند. بنابراین، یکپارچگی ساختاری و عملکردی آن برای حفظ ریزمحیط مغز ضروری است.
ویژگی‌های بیولوژیکی اگزوزوم‌های سلول‌های بنیادی مزانشیمی
سلول‌های بنیادی مزانشیمی سلول‌های بنیادی پرتوانی هستند که دارای ویژگی‌های خود نوسازی، تمایز، ترشح و خانه‌سازی هستند. آن‌ها ابتدا در مغز استخوان کشف شدند، جایی که فراوان و به راحتی قابل استخراج هستند، و همچنین در پالپ دندان، بند ناف، هموسیت‌ها و بافت چربی (مانند MSCهای مغز استخوان، MSCهای دندانی، MSCهای مشتق شده از بند ناف، سلول‌های بنیادی مزانشیمی مشتق از چربی و سلول‌های بنیادی خونساز). برای غلبه بر مشکلات سلول‌های بنیادی مزانشیمی اولیه، سلول‌های بنیادی پرتوان انسانی (hPSCs)، از جمله سلول‌های بنیادی جنینی انسانی (hESCs) و سلول‌های بنیادی پرتوان (iPSCs)، راه‌حل امیدوارکننده‌ای را ارائه می‌کنند. سلول‌های بنیادی مزانشیمی می‌توانند به دودمان‌های لیپوژنیک، غضروفی، استئوبلاستیک، اندوتلیال، عصبی و اپیتلیال، هم در داخل بدن و هم در شرایط آزمایشگاهی تمایز پیدا کنند. سلول‌های بنیادی مزانشیمی می‌توانند پاسخ‌های التهابی را کاهش دهند، فاکتورهای تغذیه‌ای را برای ارتقای اثرات درمانی، القاء رگ‌زایی، ترویج نوروژنز، کاهش حجم انفارکتوس، و جایگزینی سلول‌های آسیب‌دیده از طریق تعدیل ایمنی را آزاد کنند.
MSC-EVS تنظیم کننده پاسخ التهابی در درمان است
مکانیسم‌های درمانی بالقوه Exos سلول‌های بنیادی شامل تقویت رشد دندریتیک و آکسون، ترمیم اعصاب، و ترویج رگ‌زایی از طریق اقدامات مستقیم است. از طریق عمل غیرمستقیم، می‌تواند ترشح عوامل التهابی توسط سلول‌ها را با تولید اگزوژن‌هایی که به نظر می‌رسد با سلول‌های مغز گیرنده تعامل دارند، تحریک کند و در نتیجه آن‌ها را تحریک کند تا Exos خود را آزاد کنند و نقشی در ضد التهاب و ترمیم عصبی ایفا کنند. پیوند MSC-Exos پاسخ‌های التهابی در IS را بهبود می‌بخشد، عملکرد BBB را حفظ می‌کند، ادم مغزی را کاهش می‌دهد، متابولیسم انرژی را تنظیم می‌کند و اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد آپوپتوز را تقویت می‌کند.
مسیر سیگنالینگ NF-kB
فاکتور رونویسی NF-kB بسیاری از جنبه‌های ایمنی ذاتی و تطبیقی را تنظیم می‌کند و نقش مهمی در پاسخ التهابی ایفا می‌کند. همچنین در مهاجرت سلول‌های عامل ایمنی به سیستم التهابی نقش دارد و در نتیجه باعث ترشح سیتوکین‌های پیش التهابی می‌شود. محققان نشان دادند که MSCs-Exos از موش‌های آسیب دیده توسط MCAO محافظت می‌کند، احتمالاً با تنظیم مسیرهای سیگنالینگ پروتئین کیناز فعال شده با AMP (AMPK) و JAK2/STAT3/NF-kB. NF-kB یک واسطه التهابی مرکزی است که به بسیاری از گیرنده‌های ایمنی پاسخ می‌دهد. NF-kB القای سیتوکین‌های پیش التهابی مانند TNF-α، IL-1 و IL-6 را در مونوسیت‌ها/ماکروفاژها واسطه می‌کند. محققان دخالت سیگنالینگ NF-kB را در فعال شدن التهابات حاوی دامنه پیرین به دنبال IS تایید کردند. آماده سازی سلول‌های بنیادی مزانشیمی با لیتیوم، الگوهای ترشح EV را اصلاح می‌کند، پتانسیل درمانی EV های مشتق شده (Li-EVs) را افزایش می‌دهد و به طور قابل توجهی مقاومت آستروسیت‌های کشت شده، میکروگلیا و نورون‌ها را در برابر آسیب هایپوکسیک در مقایسه با کنترل و EV های بومی افزایش می‌دهد.
خانواده گیرنده NOD مانند دامنه پیرین حاوی 3 مسیر سیگنالینگ
خانواده گیرنده NOD حاوی دامنه پیرین 3 (NLRP3) نقش مهمی در میانجیگری پاسخ‌های التهابی در طول IS مغزی ایفا می‌کند. التهاب NLRP3 یک کمپلکس چند پروتئینی است که شامل NLRP3 و فاکتورهای مرتبط با پیروپتوز (ASC و کاسپاز 1) است. مسیرهای NF-kB و پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPK) نقش عمده‌ای در بیان و فعال‌سازی التهاب‌های NLRP1 و NLRP3 در نورون‌های اولیه قشر مغز ایفا می‌کنند. MSC-Exos مغز استخوان (BMSC-Exos) می‌تواند ناحیه انفارکتوس مغزی و ادم مغزی را کاهش دهد، بنابراین عملکرد عصبی را بهبود می‌بخشد. 
مسیر سیگنالینگ Sirtuin
سیرتوئین‌ها (SIRTs) دی آسیلازهای وابسته به NAD+ هستند که نقش‌های متعددی در تنظیم متابولیسم انرژی، بقای سلولی، تنظیم رونویسی، التهاب، تنظیم شبانه روزی و ترمیم DNA دارند. SIRT-1 و SIRT-3 هر دو با پاسخ التهابی در بیماران سکته مغزی مرتبط هستند. محققان از یک مدل موش نر نوزاد in vivo با آسیب هیپوکسیک-ایسکمیک (HI) استفاده کردند و کمبود هیپوکسی گلوکز را در شرایط آزمایشگاهی القا کردند، بنابراین سلول‌های BV-2 میکروگلیال را برای تحویل miR-21a-5p (miR-21a-) شبیه‌سازی کردند. درمان سلول‌های BV-2 با MSC-EV باعث افزایش زنده‌مانی سلولی و سطوح miR-21a-5p شد که پس از محرومیت از گلوکز-اکسیژن کاهش یافت.
مسیر سیگنالینگ سیستینیل لوکوترین
سیستینیل لوکوترین‌ها (CysLTs)، از جمله لکوترین C4 (LTC4)، لکوترین D4 (LTD4)، و لکوترین E4 (LTE4)، از متابولیت‌های 5-لیپوکسیژناز اسید آراشیدونیک پس از نکروز سلولی مشتق می‌شوند و واسطه های موثر التهاب هستند. اثرات CysLTs عمدتاً توسط گیرنده‌های CysLT1 و CysLT2 (CysLT1R و CysLT2R) که در انواع سلول‌های مختلف در هنگام آسیب مغزی پاتولوژیک فعال هستند، واسطه می‌شوند. CysLT2 در قشر مغز، هیپوکامپ، جسم سیاه و بطن جانبی بیان می‌شود. 
لیپوکالین-2
لیپوکالین-2 (LCN2)، یک پروتئین 25 کیلو دالتون، یک پروتئین مرتبط با ژلاتیناز نوتروفیل است که فرآیندهای سلولی مختلف را در طول سکته مغزی تحت تاثیر قرار می‌دهد. واسطه پیش التهابی LCN2 نقش کلیدی در آسیب I/R ایفا می‌کند. مهار ژنتیکی یا دارویی این واسطه‌های پیش التهابی (iNOS، IL-6، CCL2 و CCL9) محافظت عصبی در برابر سکته مغزی را فراهم می‌کند و بیان عوامل التهابی را با کاهش LCN2 کاهش می‌دهد. 
واسطه‌های التهابی
محققان سلول‌های بنیادی مغز استخوان انسان و Exos ترشح شده آن‌ها را به مدل موش آسیب مغزی محلی پیوند زدند. نتایج نشان داد که بیان پروتئین 1 شیمی‌جذب مونوسیتی (MCP-1) به صورت موضعی پس از آسیب مغزی افزایش یافت، در حالی که بیان MCP-1 در گروه‌های HUMSCs و Exos پیوندی کاهش یافت. علاوه بر این، آن‌ها مشاهده کردند که تزریق سیتوکین‌ها و کموکاین‌های پیش التهابی با HUMSCs یا EVs در موش‌های صحرایی با آسیب مغزی کانونی درمان نشده با کاهش میکروگلیال/ماکروفاژ و فعال شدن آستروسیت همراه بود. درمان MSC-Exos می‌تواند بیان سایتوکین‌های التهابی TNF-α و IL-6 را کاهش دهد، بیان سایتوکاین‌های IL-4 و IL-10 را افزایش دهد و آسیب مغزی را کاهش دهد.
آسیب مغزی پس از سکته یک فرآیند پاتولوژیک پیچیده است. MSC-Exos پلاریزاسیون میکروگلیال را از طریق مسیرهای مختلف مانند NF-κB، NLRP3 و STATs تنظیم می‌کند، که نشان می‌دهد قطبش فنوتیپ میکروگلیال M1 تا M2 ارتباط نزدیکی با پاسخ التهابی پس از IS دارد. با این حال، برخی از سوالات اساسی بی پاسخ مانده است. آسیب مغزی ناشی از سکته مغزی شامل مکانیسم‌های متعددی است که با یک مکانیسم قابل توضیح نیستند. التهاب ایمنی نقش مهمی در این فرآیند ایفا می‌کند، به ویژه NF-κB، NLRP3 و سایر مسیرهای سیگنالینگ. پس از التهاب سیستم ایمنی، میکروگلیا، لکوسیت‌ها و سایر سلول‌های التهابی فعال می‌شوند و بسیاری از عوامل پیش التهابی را آزاد می‌کنند. علاوه بر این، سلول‌های عصبی تحت تأثیر درجات مختلفی از آسیب ناشی از ایسکمی و هیپوکسی پس از سکته قرار می گیرند.
پایان مطلب/