به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، مشخص نیست که چگونه مایکوباکتریوم توبرکلوزیس پاسخ ایمنی را در انسان منحرف می‌کند، اگرچه شواهد به متابولیسم میزبان، پیوند ذاتی بین متابولیسم در سلول‌های ایمنی و عملکرد ایمنی آن‌ها اشاره کرده است. پاتوژن مایکوباکتریوم توبرکلوزیس شناخته شده است که از طریق یک مکانیسم نامشخص مسیر متابولیکی به نام گلیکولیز را در سلول‌های میلوئیدی آلوده که شامل ماکروفاژها می‌شود، مختل می‌کند. درک دقیق‌تر این مکانیسم بیماری‌زا می‌تواند هدفی را در برابر باکتری که باعث مرگ 1.6 میلیون نفر در سال 2021 همراه با 10 میلیون مورد جدید سل در سال شد، فراهم کند. اکنون مطالعه‌ای که توسط محققان دانشگاه آلاباما در بیرمنگام و موسسه تحقیقات سلامت آفریقا (AHRI) در Nature Communications منتشر شده است، نشان می‌دهد که چگونه مایکوباکتریوم توبرکلوزیس هموستاز مولکول پر انرژی NADH را مختل می‌کند و گلیکولیز را در سلول‌های میلوئیدی برنامه ریزی مجدد می‌کند. این امر گلیکولیز را به عنوان یک هدف درمانی بالقوه برای مبارزه با قاتل پیشرو بیماری‌های عفونی در جهان برجسته می‌کند.

 مروری بر گلیکولیز

گلیکولیز مسیری است که گلوکز را به پیروات تبدیل می‌کند در حالی که مولکول‌های پر انرژی ATP و NADH را تشکیل می‌دهد. اما این مسیر می‌تواند در هر جهت حرکت کند و محققان از آن برای اعمال رویکرد انتخابی‌تر برای مهار شار گلیکولیتیک استفاده کردند. آزمایش‌های قبلی رویکردی شبیه پتک مانند استفاده از مهارکننده‌ای داشتند که جذب گلوکز را به سلول‌های میلوئیدی مسدود می‌کند. فرآیند برگشت پذیر تخمیر لاکتات توسط آنزیم لاکتات دهیدروژناز یا LDH کاتالیز می‌شود. LDH دارای چهار زیر واحد است، ترکیبی از زیر واحدهای LDHA و LDHB. هنگامی‌که LDH بیشتر از زیر واحدهای LDHA ساخته می‌شود، زیر واحدی که عمدتاً در سلول‌های میلوئیدی بیان می‌شود، ترجیحاً پیرووات را به لاکتات و NADH را به NAD+  تبدیل می‌کند. با این حال، یک LDH ساخته شده از زیر واحدهای LDHB به نفع واکنش مخالف است. نقش LHDA در پاتوژنز سل ناشناخته است. محققان UAB و AHRI بافت ریه برداشته شده از بیماران مبتلا به سل را بررسی کردند و دریافتند که سلول‌های میلوئیدی، اپیتلیال برونش و لنفوسیت‌ها برای LDHA مثبت رنگ‌آمیزی می‌کنند، زیرا آن‌ها درگیر پدیده‌های ایمنی متمایز مانند تشکیل گرانولوما و آلوئولیت هستند. دکتر آدری استاین، نویسنده ارشد این تحقیق، می‌گوید: " این داده‌ها LDHA را به عنوان یک پروتئین متابولیک مهم در پاسخ ایمنی در ضایعات سل انسانی نشان می‌دهد."

NADH/NAD+

 استاین و همکاران با دانستن اینکه NADH/NAD+ گلیکولیز را در مراحل تعریف شده تنظیم می‌کند، فرض کردند که شار گلیکولیتیک با واسطه NAD(H) در سلول‌های میلوئیدی میزبان را در برابر عفونت مایکوباکتریوم توبرکلوزیس محافظت می‌کند. برای آزمایش این موضوع، آن‌ها موش‌هایی ایجاد کردند که فاقد زیرواحد LDHA در سلول‌های میلوئیدی بودند. این سلول‌ها ظرفیت گلیکولیتیک کاهش یافته‌ای دارند زیرا عملکرد تغییر یافته LDH که فقط از زیر واحدهای LDHB تشکیل شده است، توانایی آن‌ها را برای بازسازی  NAD+ از NADH در حضور پیروات کاهش می‌دهد. موش‌های دارای کمبود LDHA، زمانی که با دوز پایین مایکوباکتریوم توبرکلوزیس آلوده شدند، مستعد ابتلا به عفونت بودند و زمان بقای آن‌ها به طور قابل‌توجهی کاهش یافت. همچنین، آسیب شناسی ناخالص و هیستوپاتولوژی ریه در موش‌های دارای کمبود LDHA بدتر بود. علاوه بر این، موش‌های نوع وحشی در ابتدا یک پاسخ التهابی قوی در برابر عفونت مایکوباکتریوم توبرکلوزیس به عنوان یک پاسخ ایمنی محافظتی نشان می‌دهند، در حالی که موش‌های دارای کمبود LDHA یک فقدان قابل توجه التهاب اولیه داشتند. استاین گفت: " این نشان می‌دهد که LDHA برای محافظت در برابر سل ضروری است و شار گلیکولیتیک در سلول‌های میلوئیدی برای کنترل عفونت و بیماری مایکوباکتریوم توبرکلوزیس ضروری است." علیرغم شواهدی مبنی بر کاهش پاسخ ایمنی، زمانی که محققان بیان ژن را در ریه‌های موش‌های دارای کمبود  LDHA‌اندازه‌گیری کردند، دریافتند که mRNA‌های مرتبط با فرآیندهای التهابی، به‌ویژه یک مجموعه ژن اینترفرون گاما قوی، بسیار غنی‌ هستند. استاین گفت:" امضای بیان قوی ژن اینترفرون گاما در موش‌های حساس‌تر با پاسخ ایمنی ضعیف‌تر به‌ویژه جالب توجه بود، زیرا اینترفرون گاما یک سایتوکین ضد مایکوباکتری ضروری است که به طور گسترده‌ای به عنوان محافظ در بیماری سل در نظر گرفته می‌شود."

ماکروفاژها و NAD+

این معما از طریق آزمایش‌های انرژی زیستی حل شد که نشان داد ماکروفاژهای موش به LDHA و بازسازی  NAD+ با واسطه LDH آن برای پاسخ متابولیکی خود به اینترفرون گاما نیاز دارند. از آنجایی که به نظر می‌رسید کاهش  NAD+ برای مهار گلیکولیتیک ناشی از مایکوباکتریوم توبرکلوزیس، مرکزی باشد، محققان پرسیدند که آیا افزودن یک پیش ساز NAD+، نیکوتین آمید، توانایی ماکروفاژها را برای ایجاد پاسخ ایمنی تغییر می‌دهد یا خیر. مشخص شد که نیکوتین آمید ظرفیت گلیکولیتیک ماکروفاژهای مشتق شده از مغز استخوان آلوده به مایکوباکتریوم توبرکلوزیس را افزایش می‌دهد. محققان فرض کردند که نیکوتین آمید با افزایش گلیکولیز در ماکروفاژهای آلوده به مایکوباکتریوم توبرکلوزیس از طریق تبدیل آن به NAD(H) از طریق مسیر نجات NAD+ به عنوان یک درمان هدایت‌شده توسط میزبان عمل می‌کند. آن‌ها دریافتند که نیکوتین آمید یک درمان موثر برای سل در آزمایشات آزمایشگاهی است که در آن ماکروفاژها را با مایکوباکتریوم توبرکلوزیس بیانگر لوسیفراز آلوده کردند. ماکروفاژهای آلوده نشان دادند که نیکوتین آمید در 48 ساعت پس از آلودگی به طور وابسته به دوز باعث کاهش لومینسانس می‌شود و این کاهش باکتری‌های بیماری زا به گلیکولیز بستگی دارد. در یک مدل موش، تغذیه موش‌ها با نیکوتین آمید به مدت چهار هفته، سه روز یا 28 روز پس از عفونت، کاهش ده برابری بار مایکوباکتریوم توبرکلوزیس در ریه‌ها را نشان داد و همچنین باعث کاهش التهاب در ریه‌ها شد.

بازگشت به عرصه درمان

نیکوتین آمید برای اولین بار به عنوان یک درمان برای سل در دهه 1940، از طریق مکانیسم متفاوتی توصیف شد. اما زمانی که داروهای بسیار موثرتری در عصر طلایی آنتی بیوتیک‌ها کشف شد تا حد زیادی کنار گذاشته شد. با این حال، چشم‌انداز سل به طور چشمگیری در 60 سال گذشته تغییر کرده است. استاین می‌گوید که بروز سل به بیش از 10 میلیون مورد جدید در سال افزایش یافته است و عامل بیماری زا در برابر داروهای خط مقدم که جایگزین نیکوتین آمید می‌شوند مقاومت نشان داده است. استاین درباره مطالعه حاضر گفت: "ما شواهد بیشتری از اثر وابسته به میزبان نیکوتین آمید، نیازهای متابولیکی برای فعالیت آن و نشان دادن اثربخشی آن به عنوان یک درمان سل ارائه کرده‌ایم. از نظر لجستیکی، نیکوتین آمید بسیاری از معیارهای یک رژیم بهینه درمان سل جدید را که توسط سازمان بهداشت جهانی ارائه شده است، برآورده می‌کند. ارزان، خوراکی زیستی، پایدار، به طور قابل توجهی ایمن و قابل تحمل است، و به خوبی مطالعه شده و به طور معمول در آن استفاده می شود. در نهایت، این ویژگی‌ها نیکوتین آمید را به عنوان یک ابزار قدیمی در یک محیط مدرن جذاب می‌کند." استاین اشاره می‌کند که که یک سوال بی پاسخ باقی مانده است. چگونه مایکوباکتریوم توبرکلوزیس سطح NAD(H) را کاهش می‌دهد؟ به گفته محققان، توضیح جزئی ممکن است ترشح سم نکروزکننده سل توسط مایکوباکتریوم توبرکلوزیس یا TNT، یک NAD+ glycohydrolase باشد. این سم که توسط دکتر مایکل نیدرویس از UAB در سال 2015 گزارش شد، اولین سمی است که در طول 132 سال مطالعه در مایکوباکتریوم توبرکلوزیس یافت شده است. (نیدرویس استاد گروه میکروبیولوژی UAB است.) TNTدر نوع وحشی مایکوباکتریوم توبرکلوزیس به طور قابل توجهی فراوانی NAD+ را در ماکروفاژهای آلوده کاهش می‌دهد. استاین استاد میکروبیولوژی UAB است و بر آزمایشگاه‌های UAB و AHRI در دوربان، کوازولو ناتال، آفریقای جنوبی نظارت می‌کند، منطقه‌ای که کانون جهانی عفونت‌های سل است.  هیدن تی پاکل، دکترای تخصصی میکروبیولوژی UAB و اولین نویسنده مطالعه جدید، گفت:  "هموستاز NAD(H) زیربنای محافظت از میزبان با واسطه سلول‌های میلوئید گلیکولیتیک در سل است" .

پایان مطلب./