به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، آلدئیدها ترکیبات سمی هستند که در بدن توسط فرآیندهای متابولیکی، به ویژه با مصرف الکل تولید می‌شوند. آنها خطرناک هستند زیرا به ماکرومولکول‌های سلولی مانند DNA، RNA و پروتئین‌ها متصل می‌شوند و آنها را به هم متصل می‌کنند. آسیب اتصال عرضی به DNA باید توسط سلول ترمیم شود تا از پیری زودرس و سرطان جلوگیری شود. با این حال، قبلاً ناشناخته بود که آیا سلول‌ها آسیب اتصال عرضی به RNA تک رشته‌ای را حس کرده و حل می‌کنند. اکنون تیمی به سرپرستی پروفسور جولیان استینگل از مرکز ژن مونیخ اکنون نشان داده اند که آسیب اتصال عرضی RNA سمی است زیرا سنتز پروتئین را مختل می‌کند.

آسیب عملکرد آلدئیدها در بدن

انسان در معرض آلدئیدهای فعال موجود در محیط و آلدهیدهای تولید شده در بدن خود قرار دارد. آلدئیدها ژنوتوکسین‌های متابولیکی هستند که باعث شکستگی‌های دو رشته‌ای DNA و انباشته شدن ناهنجاری‌های کروموزومی در سلول‌ها می‌شوند. به عنوان واکنش های دی متیلاسیون اکسیداتیو DNA،RNA، و هیستون‌ها و در طی تجزیه اسید فولیک. FA به وفور در بدن تولید می‌شود و ADH5 در بافت‌های مختلف به‌ویژه در مغز استخوان، مغز، کبد و کلیه به‌شدت بیان می‌شوند. بنابراین غیرفعال شدن آنزیم‌های پاک‌کننده آلدهید، که در بیماران مبتلا به سندرم کمبود تخریب آلدئید (ADDS) رخ می‌دهد، منجر به بی‌ثباتی ژنومی، خون‌سازی معیوب ایجاد احتمال بالای ابتلا به سرطان خون در افراد می‌شود.

نحوه حذف آسیب اتصال عرضی RNA

ژاکلین کوردز، سرپرست تیم تحقیق، می‌گوید: «پیش از این بررسی آسیب‌های اتصال عرضی RNA به طور خاص دشوار بود، زیرا اکثر مواد شیمیایی به DNA نیز آسیب می‌رسانند. دکتر Shubo Zhao، نویسنده ارشد این مطالعه، می‌افزاید: «بنابراین ما از یک رویکرد جدید برای القا و مطالعه آسیب RNA در غیاب آسیب DNA استفاده کردیم. با استفاده از این سیستم آزمایشی جدید، محققان مکانیسمی را کشف کردند که قبلاً ناشناخته بود که طی آن ریبوزوم می‌تواند به عنوان یک حسگر برای آسیب اتصال عرضی عمل کند. زیرا ریبوزوم‌ها در امتداد mRNA مولکول پیام رسان حرکت می‌کنند تا اطلاعات ذخیره شده در mRNA را به پروتئین ترجمه کنند. همانطور که محققان نشان می‌دهند، ریبوزوم به محض برخورد با ضایعه گیر می‌کند. این منجر به برخورد با ریبوزوم‌های بعدی می‌شود و درنهایت همین برخورد باعث حذف آسیب می‌شود.

یافته‌های حاصل از مطالعه

آلدئیدهای واکنشی توسط متابولیسم سلولی طبیعی یا پس از مصرف الکل تولید می‌شوند و اگر مکانیسم‌های پاکسازی آلدئید مختل شود، در بافت‌های انسان تجمع می‌یابند. بنابراین سمیت ناشی از آنها به آسیبی که به DNA ژنومی وارد می‌کنند و متعاقباً مهار رونویسی و تکثیر، نسبت داده می‌شود. با این حال، اینکه آیا تداخل با سایر فرآیندهای سلولی به سمیت آلدئید کمک می‌کند، بررسی نشده است. در اینجا ما نشان دادیم که فرمالدئید باعث ایجاد پیوندهای عرضی پروتئین RNA (RPC) می‌شود که ریبوزوم را متوقف می‌کند و ترجمه را در سلول‌های انسانی مهار می‌کند. RPCها در RNA پیام‌رسان (mRNA) توسط ریبوزوم‌های ترجمه شناسایی می‌شوند که توسط یوبیکوئی‌تیلاسیون غیر معمول مرتبط با K6 که توسط لیگاز RNF14 RING-in-بین-RING (RBR) E3 کاتالیز می‌شود، مشخص می‌شوند و متعاقباً توسط Ubiquitin و ATP وابسته به آن برطرف می‌شوند. یافته‌های ما یک مسیر پاسخ استرس ناشی از فرمالدئید حفاظت‌شده را نشان می‌دهد که از سلول‌ها در برابر تجمع RPC در سیتوپلاسم محافظت می‌کند، و آنها نشان می‌دهند که RPCها به سمیت سلولی و بافتی آلدئیدهای فعال کمک می‌کنند. جدای از کاتابولیسم آلدئید، مکانیسم محافظتی دیگر در برابر FA درون زا، ترمیم DNA است. FA باعث ایجاد ترکیب‌های افزایشی DNA، پیوندهای عرضی DNA-DNA و پیوندهای متقاطع DNA-پروتئین (DPC) می شود که با فرآیندهای کروماتین ضروری مانند رونویسی و همانندسازی تداخل می کنند. آسیب DNA ناشی از FA با عمل مسیرهای متعارف، از جمله مسیر کم خونی فانکونی و ترمیم برش نوکلئوتیدی (NER) و آنزیم‌های پروتئولیتیک تخصصی، از جمله پروتئازهای خانواده SPRTN/Wss1 ترمیم می شود. در مجموع اینکه یافته‌های ما یک مسیر پاسخ استرس RPC را نشان می‌دهد که یک مکانیسم محافظ سلول در برابر آلدئیدهای فعال است. علاوه بر این، آنها پیشنهاد می‌کنند که RPCها به سمیت سلولی و بافتی آلدئیدهای واکنشی که به صورت درون زا یا پس از مصرف الکل در بدن انسان تولید می‌شوند، کمک می‌کنند.

پیامد این مطالعه

"یافته‌های جدید ما نشان می‌دهد که ترکیباتی که معمولاً صرفاً به‌عنوان عوامل آسیب‌رسان به DNA در نظر گرفته می‌شوند، هموستاز سلولی را در سطح بسیار گسترده‌تری به چالش می‌کشند. با توجه به اینکه چنین عواملی اغلب برای شیمی‌درمانی استفاده می‌شوند، کار ما پیامدهای قریب‌الوقوعی برای مکانیسم‌های ضد داروهای پرکاربرد سرطان دارد.

پایان مطلب/.