به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، آنژیوژنز با تعدادی از تومورهای جامد مرتبط است. داروهای ضد رگ زایی تومورها را از مواد مغذی و اکسیژن گرسنه می‌سازند، اما همچنین توزیع یک معرف شیمی در تومور را دشوار می‌کنند که منجر به رشد تهاجمی تومور می‌شود. به نظر نمی‌رسد داروهای ضد رگ زایی میزان بقای کلی سرطان پانکراس را بهبود بخشند. عادی سازی عروق به عنوان یکی از رویکردهای جدید برای توقف پیشرفت تومور با تسهیل نفوذ تومور به سلول‌های ایمنی و تحویل معرف‌های شیمیایی در حال ادغام است. نشان داده شده است که هدف قرار دادن کینازهای فعال شده با p21 (PAKs) در سرطان باعث مهار رشد سلول‌های سرطانی و بهبود کارایی شیمی درمانی می‌شود. مهار PAK ایمنی ضد تومور را افزایش می‌دهد و اثربخشی مسدود کردن ایست بازرسی ایمنی را تحریک می‌کند. مهار PAK همچنین با برنامه ریزی مجدد ریزمحیط عروقی، ایمونوتراپی Car-T را بهبود می‌بخشد. 
بروز جهانی آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDA) در حال افزایش است. سرطان لوزالمعده اکنون در میان ده سرطان شایع قرار دارد. پیش آگهی ضعیف PDA عمدتاً به دلیل فقدان یک روش تشخیص زودهنگام و عدم درمان سیستمیک مؤثر برای بیماری‌های متاستاتیک و محلی پیشرفته است. کمتر از یک سوم بیماران رزکسیون جراحی دریافت می‌کنند که 65 درصد بیماران پس از برداشتن جراحی عود تومور را تجربه می‌کنند. یکی از موانع اصلی توسعه درمان‌های موثر برای PDA ویژگی منحصر به فرد آن در ریزمحیط تومور (TME) است.
شبکه عروقی و پاسخ درمانی
رگ‌های خونی تومور نقایص زیادی را نشان می‌دهند، مانند رشد غیرطبیعی عروق، ساختار نشتی با عدم حمایت مناسب از پری‌سیت، و از دست دادن ساختارهای طبیعی موجود در شریان‌ها، مویرگ‌ها و ونول‌ها را به همراه دارد. این نقایص رگ‌های خونی تومور، پرفیوژن را به خطر می‌اندازد، که به نوبه خود منجر به ایجاد یک محیط کم اکسیژن و اسیدی در داخل تومور می‌شود. این عوامل و/یا رویدادها با یکدیگر تعامل دارند و در مجموع مانع از تحویل موثر عوامل شیمی درمانی می‌شوند که به رشد، بقا و متاستاز تومور کمک می‌کنند.
PAK در سرطان پانکراس
PDA تحت سلطه جهش در انکوژن KRas است که مسیرهای سیگنالینگ پایین دستی از جمله سایر GTPaseها مانند CDC42 و Rac را فعال می‌کند که به نوبه خود PAK ها را فعال می‌کنند. دو گروه شامل شش عضو PAK وجود دارد: گروه 1-PAK1، PAK2، و PAK3. گروه 2-PAK4، PAK5 و PAK6. تغییرات در بیان یا فعالیت این اعضای خانواده PAK در فرآیندهای فیزیولوژیکی و پاتولوژیک مختلف، از جمله تکثیر سلولی، مهاجرت و تهاجم، اتوفاژی، فعال شدن سلول‌های ایمنی، حساسیت به شیمی درمانی و بقا نقش دارند. گسترده ترین اعضای مورد مطالعه در میان پروتئین‌های PAK PAK1 و PAK4 هستند که در بسیاری از انواع سرطان‌ها بیان شده است. دخالت PAK1 در تومورزایی PDA با ماهیت پیچیده و چندوجهی آن مشخص می‌شود. PAK1 با کمپلکس NFκB-p65 تعامل می‌کند، در نتیجه بیان رونویسی فیبرونکتین را افزایش می‌دهد، باعث تبدیل سلول‌ها می‌شود و انتقال تهاجمی اپیتلیال - مزانشیمی (EMT) را ارتقا می‌دهد. PAK1 بر تولید VEGF تأثیر می‌گذارد، یک فاکتور رشد که از تهاجم و متاستاز تومور حمایت می‌کند.
PAK و عروق تومور
Rho، Rac و Cdc42، اعضای خانواده Rho از GTPaseهای کوچک، مسئول بازآرایی اسکلت سلولی اکتین در سلول‌ها هستند و کمپلکس‌های چسبندگی اینتگرین واقع در سطح سلول را در پاسخ به سیگنال‌های مختلف تنظیم می‌کنند. آن‌ها همچنین نقش مهمی در کنترل دینامیک سلول‌های اندوتلیال، (شامل تکثیر، قطبش، چسبندگی بین سلولی، و مهاجرت)، نفوذپذیری عروقی و رگزایی دارند. نشان داده شده است که موش‌های مبتلا به ناک اوت CDC42 اختصاصی اندوتلیال به دلیل عدم تشکیل رگ‌های خونی در طول رشد جنین‌ها نمی‌توانند تا زمان تولد زنده بمانند، که نشان دهنده نقش مهم CDC42 در توسعه ریزرگ‌ها و نفوذپذیری عروق است. سلول‌های اندوتلیال تخلیه شده از CDC42 لوله کوچکتری را تشکیل دادند و تعداد لوله‌های تشکیل شده و نقاط انشعاب نیز کاهش یافت. PAK هایی که در پایین دست CDC42 عمل می‌کنند، به کانون تحقیقات در مورد تنظیم و/یا تعدیل عروق، به ویژه در تنظیمات سرطان تبدیل شده‌اند.
PAK1 نقش حیاتی در فرآیند رگزایی تومور دارد. تقویت PAK1 با مراحل پیشرفته تومور، MVD بالاتر و بیان فاکتور 2 محرک کلنی قابل توجه (CSF2) در میکسوفیبروسارکوم همراه است. CSF2 یک سیتوکین است که تمایز ماکروفاژها را تنظیم می‌کند و رگ‌زایی را ترویج می‌کند، که در گروه‌های کوبنده PAK1 کاهش می‌یابد. در سرطان پستان، PAK1 به عنوان یک عنصر ضروری برای تحریک تولید VEGF به دنبال فعال شدن سیگنال گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی توسط Heregulin β1 (HRG) شناخته شده است. این فرآیند باعث تشکیل رگ‌های خونی جدید می‌شود. فعال شدن PAK1 در یک سلول کلانژیوکارسینومای انسانی از تخریب پروتئین آلفا فاکتور 1 (HIF-1α) القایی با هیپوکسی جلوگیری می‌کند. این منجر به تجمع HIF-1α می‌شود که به نوبه خود باعث افزایش VEGF می‌شود و در نتیجه فرآیند رگزایی تومور را تحریک می‌کند. در مدل زنوگرافتی سرطان پروستات، مهار PAK1 باعث کاهش رشد تومور شد که با کاهش 70 درصدی عروق خونی لامینین مثبت همراه بود. این کاهش در تراکم عروقی با کاهش ده برابری بیان متالوپروتئینازهای ماتریکس 9 (MMP9) همراه بود. VEGF و رگ زایی مستقیماً با بیان MMPs مرتبط هستند.
PAK و پاسخ‌های درمانی
در سرطان لوزالمعده، واکنش دسموپلاستیک گسترده منجر به تشکیل یک استروما متراکم می‌شود که باعث عروقی شدن ناکافی، دارورسانی ناکارآمد و نفوذ سلول‌های ایمنی ناکارآمد به محل‌های تومور می‌شود که در نهایت منجر به مقاومت درمانی و پیشرفت سرطان می‌شود. PAK ها برای نقش خود در تنظیم عروق و پاسخ درمانی شناخته شده‌اند. 
PAK و شیمی درمانی
PAK ها فعال می‌شوند و نقش مهمی در تسهیل مقاومت سلول‌های سرطانی دارند. تعدیل فعالیت PAK نوید حساس شدن سلول‌های سرطانی به عوامل شیمی درمانی را می‌دهد که در نهایت منجر به بهبود پاسخ به درمان می‌شود. شیکونین، یک مهارکننده طبیعی PAK1، سلول‌های سرطانی پانکراس را به داروهای شیمی درمانی جمسیتابین و 5-FU حساس می‌کند. یک مهارکننده PAK1، FRAX597، هنگامی که با جمسیتابین ترکیب شد، منجر به مهار هم افزایی تکثیر سرطان پانکراس در شرایط آزمایشگاهی و کاهش بیشتر رشد تومور در داخل بدن شد.
PAK در پاسخ های ایمنی تومور و ایمونوتراپی
عادی سازی عروق تومور به طور بالقوه نفوذ سلول‌های ایمنی را تسهیل می‌کند و کارایی ایمونوتراپی را افزایش می‌دهد. مشخص شده است که مهارکننده‌های ایمون بازرسی با درگیر کردن لنفوسیت‌های T CD4+، عادی سازی عروق را افزایش می‌دهند. بیان PD-L1 از طریق فعال شدن مسیرهای PI3K/AKT و اینترفرون-γ تنظیم می‌شود که هر دو با PAK1 تعامل نزدیک دارند. محققان گزارش کردند که مهار PAK1 باعث افزایش سطح سلول‌های CD3+، CD4+ و CD8+ درون توموری و کاهش بیان PD-L1 سلول‌های سرطانی می‌شود و در نتیجه ایمنی ضد توموری را تحریک می‌کند. کاهش بیان پروتئین مشاهده شده αSMA و Desmin در تومورهای PAK1KO نشان دهنده تأثیر بالقوه بر غیرفعال شدن فیبروبلاست های مرتبط با سرطان است که به نوبه خود ممکن است منجر به کاهش پیش بینی شده رگزایی در تومورهای PAK1KO شود.
عروق تومور نقش مهمی در تنظیم تامین مواد مغذی، اکسیژن و نفوذ سلول‌های ایمنی در TME ایفا می‌کند. تلاش‌ها در درمان‌های ضد رگ‌زایی که برای محروم کردن سلول‌های سرطانی از تغذیه با کاهش تشکیل رگ‌های خونی تومور طراحی شده‌اند، نتایجی کمتر از پیش‌بینی خوش‌بینانه به همراه داشته است. کاهش عروق تومور منجر به افزایش هیپوکسی تومور می‌شود که منجر به افزایش مقاومت درمانی و متاستاز سرطان می‌شود. رویکرد عادی سازی عروق با هدف بازگرداندن جریان خون مناسب، در نتیجه بهبود توزیع داروهای درمانی، افزایش نفوذ تومور در سلول‌های ایمنی، و کاهش گسترش متاستاز، که پیامدهای مهمی در سرطان پانکراس دارد که در آن درمان ضد رگ زایی دارد. 
پایان مطلب/