به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیماری آلزایمر (AD) با مرگ عظیم نورون‌ها، آتروفی مغز و از دست دادن نورون‌ها و سیناپس‌ها مشخص می‌شود که همگی منجر به کاهش پیشرونده شناختی می‌شوند. اخیراً التهاب عصبی به عنوان یکی از علل اصلی پیشرفت AD شناسایی شده است و سلول‌های میکروگلیا نقش اصلی در این فرآیند دارند. 
نگاهی اجمالی به معماری سیستم اندوکانابینوئید
سیستم اندوکانابینوئید (ECS) یک سیستم سیگنالینگ لیپیدی پیچیده و همه جا حاضر است که در بسیاری از فرآیندهای فیزیولوژیکی و پاتولوژیک نقش دارد. ECS در توسعه و تنظیم سیستم عصبی مرکزی و محیطی و تعدیل سیستم ایمنی و غدد درون ریز نقش دارد. مشارکت گسترده در این فرآیندهای حیاتی به ECS پتانسیل درمانی عظیمی می‌دهد که هنوز باید به طور کامل مورد بهره برداری قرار گیرد. ECS از شبکه بزرگی از اجزا (گیرنده‌ها، لیگاندها و مولکول‌های ماشین آنزیمی) استفاده می‌کند که برای حفظ بافت و هموستاز سلولی همکاری می‌کنند. به طور دقیق‌تر، این سیستم از دو گیرنده کانابینوئیدی خاص (گیرنده‌های CB1 و CB2) و لیگاندهای درون‌زای آن‌ها یعنی اندوکانابینوئیدها (eCBs) تشکیل شده است.
میکروگلیا: توابع و فنوتیپ‌ها
میکروگلیا، سلول‌های ایمنی ساکن مغز، رشد و حفظ هموستاز سیستم عصبی مرکزی (CNS) را تنظیم می‌کند. آن‌ها بسیار پویا هستند و بسته به ریزمحیط، می‌توانند حالت‌ها/فنوتیپ‌های فعال‌سازی متفاوتی را اتخاذ کنند و هم در التهاب عصبی و هم در فرآیندهای التهابی پیش‌فرض دخیل شوند. میکروگلیا که اغلب به عنوان ماکروفاژهای مقیم مغز نامیده می‌شود، به طور دینامیکی محیط را بررسی می‌کند و عملکردهای هومئوستاتیک مهمی را انجام می‌دهد، که نقش مهمی در نگهداری بافت CNS، پاسخ به آسیب و دفاع از پاتوژن ایفا می‌کند. آن‌ها با سایر سلول‌های ایمنی (مانند سلول‌های T) تعامل می‌کنند و مجموعه وسیعی از سیتوکین‌های ضد التهابی و لیپیدهای درون‌زا مانند eCBs، اوتاکوئیدهای مشتق شده از اسید آراشیدونیک و واسطه‌های حل‌کننده را آزاد می‌کنند. علاوه بر این، سلول‌های میکروگلیا در عملکردهای مغزی محوری، مانند هرس سیناپس و بازسازی مدار عصبی، تنظیم صدای انتقال‌دهنده عصبی سیناپسی، حذف سلول‌های آپوپتوز، پروتئین‌های نادرست تاخورده و سایر بقایای سلولی شرکت می‌کنند.
بیماری آلزایمر و میکروگلیا
بیماری آلزایمر (AD)، یک اختلال عصبی چند مرحله‌ای است که عمدتاً جمعیت مسن را تحت تأثیر قرار می‌دهد، تقریباً دو سوم موارد زوال عقل و زوال شناختی در سراسر جهان را تشکیل می‌دهد. این بیماری با مرگ شدید نورونی، آتروفی مغز، از دست دادن نورون‌ها و اختلال عملکرد سیناپسی مشخص می‌شود که همگی منجر به کاهش تدریجی شناختی بعدی می‌شوند. AD متوسط، با بدتر شدن زوال شناختی، تغییر در شخصیت و رفتار، و مشکل در مراقبت از خود همراه است. AD شدید، مرحله پایانی بیماری، که با زوال عقل آشکار مشخص می‌شود که منجر به زوال کامل شناختی، ناتوانی جسمی و مرگ بر اثر بی حرکتی می‌شود.
سیگنالینگ اندوکانابینوئید و فعال سازی میکروگلیا
توانایی سیگنال دهی اندوکانابینوئید برای کنترل فعالیت میکروگلیال، ECS را به یک ارکستراتور قدرتمند در پیشگیری و درمان اختلال عملکرد CNS تبدیل می‌کند. این شواهد به این فرض منجر شد که میکروگلیا دارای یک ECS کامل است، که اجزای آن به میزان زیادی بین فنوتیپ‌های مختلف میکروگلیا پیش‌التهابی و ضد التهابی تغییر می‌کند. سلول‌های میکروگلیال در حال استراحت (فنوتیپ M0) هر دو 2-AG و AEA را با سرعت کم تولید می‌کنند و در شرایط التهاب عصبی به منبع سلولی اصلی eCB تبدیل می‌شوند. این یافته‌ها کمک مهمی به درک نقش سیگنال دهی کانابینوئید در مدیریت عملکرد میکروگلیا کرد. به طور جزئی، تحریک بیش از حد پاتولوژیک نورون‌ها باعث سنتز 2-AG می‌شود و سلول های میکروگلیال مجاور را جذب می‌کند و در نهایت منجر به مرگ نورون می‌شود. 
گیرنده‌های کانابینوئید - ارتباط میکروگلیا: پیامدهای درمانی برای بیماری آلزایمر
در سال‌های اخیر، ECS به عنوان یک استراتژی امیدوارکننده برای درمان AD در مراحل اولیه ظاهر شده است. در طول مرحله پیش بالینی فرآیند تخریب عصبی، رویدادهای پاتولوژیک قابل توجهی رخ می‌دهد، از جمله تا زدن اشتباه پروتئین، التهاب عصبی، سمیت تحریکی، اختلال عملکرد میتوکندری و استرس اکسیداتیو. درمان‌های متمرکز بر یک هدف واحد در پرتو این مکانیسم‌ها کارایی محدودی را نشان داده‌اند. با این حال، کانابینوئیدها یک فعالیت پلیوتروپیک از خود نشان می‌دهند و به طور همزمان به مراحل کلیدی در AD می پردازند، مانند پردازش نابجای Aβ و tau، التهاب عصبی، سمیت تحریکی، اختلال عملکرد میتوکندری، و استرس اکسیداتیو. 
اثرات واسطه‌شده با CB1R بر روی فعال‌سازی میکروگلیا در مدل‌های In vitro و In Vivo
با توجه به دخالت CB1R در تنظیم عملکرد میکروگلیال و التهاب عصبی، شواهد گسترده‌ای تولید شده است، اما مکانیسم دقیق هنوز مشخص نیست. در مدل‌های تجربی AD، CB1R به عنوان یک هدف مناسب برای آگونیست‌های CB1R شناسایی شده است که مکانیسم‌های ترمیم و محافظت در برابر فسفوریلاسیون تاو و عملکرد Aβ را القا می‌کند. متأسفانه، کاربرد درمانی آگونیست‌های CB1R به دلیل اثرات روان‌گردان تولید شده محدود شده است.
WIN55,212-2
یکی از اولین مطالعات بر روی WIN55,212-2، آگونیست غیرانتخابی CB1R و CB2R، در سال 2003 توسط Facchinetti و همکارانش انجام شد که در آن، آن‌ها نشان دادند که WIN55,212-2 بر روی CB2R ها فعالیت می‌کند. آزادسازی TNF-α را در کشت میکروگلیا موش فعال شده با LPS مهار کرد. بعداً در سال 2009، نشان داده شد که 3 هفته تجویز WIN55,212-2 تا حدی نوروژنز را در هیپوکامپ موش‌های مسن ترمیم کرد. با این حال، در این مطالعه، نویسندگان بررسی نکردند که آیا این اثرات ناشی از تحریک یک یا هر دو CBR است. در سال 2012، WIN55,212-2 برای ارتباط آن در AD مورد مطالعه قرار گرفت و نشان داده شد که مهاجرت اولیه میکروگلیا را ترویج می‌کند.
JWH133 و JWH015
JWH133 یک آگونیست انتخابی CB2R است. در سلول‌های میکروگلیال، نشانگرهای فنوتیپ M2 میکروگلیا TGF-β، IL4، IL-10، CD206 و Ym1 را تنظیم مثبت می‌کند. گزینش پذیری CB2R با استفاده از یک آنتاگونیست انتخابی CB2R مورد ارزیابی قرار گرفت که نشان داده شد به طور کامل فعالیت را معکوس می‌کند. محققان نشان داد که 100 نانومولار از JWH133 قادر به جلوگیری از فعال شدن میکروگلیا ناشی از Aβ در سلول‌های میکروگلیال تحت درمان با 0.5 میکرومولار Aβ فیبریلار به مدت 4 ساعت است. در یک مدل in vivo بیماری آلزایمر (به عنوان مثال، یک مدل موش تراریخته AβPP/PS1)، نشان داده شده است که درمان با JWH133 (200 نانومولار) منجر به بهبود شناختی می‌شود که نتایج آن با کاهش واکنش میکروگلیال و کاهش بیان سیتوکین‌های پیش التهابی IL-1β، IL-6، TNFα، و IFNγ همراه بود.
AM1241
AM1241 یک آگونیست انتخابی CB2R است. مطالعه‌ای که توسط محققین روی سلول‌های میکروگلیا اولیه N9 موش صحرایی انجام شد، گزارش داد که 10 میکرومولار AM1241 قادر به کاهش فعال‌سازی میکروگلیال ناشی از LPS (10 نانوگرم در میلی‌لیتر)/IFN-γ (10 U/mL) با تغییر فنوتیپ میکروگلیا بود. از حالت M1 تا M2، که نشان دهنده توانایی آن در مقابله با پاسخ التهابی مربوط به AD است.
HU-308
HU-308 یک آگونیست انتخابی CB2R است. چندین مطالعه روی مدل‌های in vivo تخریب عصبی کاهش تکثیر میکروگلیا و بیان سیتوکین و بهبود محافظت عصبی را پس از درمان با HU308 نشان داد.
β-کاریوفیلن
β-کاروفیلن (BCP) یک آگونیست انتخابی CB2R در رژیم غذایی است، که با حضور فراوان در گیاهان شاهدانه و غیر شاهدانه، از جمله ادویه‌ها و سایر گیاهان خوراکی است. همانطور که اخیرا توسط Ullaha و همکاران بررسی شده است، حجم وسیعی از مطالعات نشان می‌دهد که BCP دارای قابلیت محافظت عصبی از طریق کاهش استرس اکسیداتیو و تثبیت میتوکندری است و می‌تواند یک مولکول سرب بالقوه در کشف داروهای اختلالات عصبی باشد.
هموستاز مغز به طور اساسی به میکروگلیا بستگی دارد. این سلول‌ها در ایفای نقش خود، نگرش تا حدودی «آفتاب پرست» به خود می‌گیرند و بسته به ناحیه مغز و وضعیت پاتولوژیک و همچنین وضعیت پیشرفت آن، حالت‌های فنوتیپی ناهمگن را به دست می‌آورند. شواهد به طور قانع کننده‌ای وجود سیگنال دهی اندوکانابینوئید را در سلول‌های میکروگلیال نشان می‌دهد که نه تنها CBR ها را بیان می‌کنند، بلکه قادر به سنتز و متابولیسم eCB نیز هستند. در نتیجه، ارتباط نزدیکی بین اجزای ECS و میکروگلیا وجود دارد که می‌تواند برای فواید درمانی برای مقابله با اختلالات نورودژنراتیو مختلف دستکاری شود. 
پایان مطلب/