به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سلول‌های بنیادی می‌توانند برای جایگزینی سلول‌های مرده و آسیب دیده تمایز پیدا کنند. اما سلول‌های بنیادی چگونه تصمیم می‌گیرند که در یک موقعیت خاص به کدام نوع سلول تبدیل شوند؟ با استفاده از ارگانوئیدهای روده‌ای، گروه بون کیونگ کو در IMBA و موسسه علوم پایه، ژن جدیدی به نام Daam1 را شناسایی کردند که نقش اساسی را ایفا می‌کند و رشد سلول‌های ترشحی در روده را روشن می‌کند. این یافته که به تازگی در نشریه Science Advances منتشر شد، چشم اندازهای جدیدی را در تحقیقات سرطان باز می‌کند. بدن ما، از برخی جهات، مانند یک اتومبیل است، برای حفظ عملکرد، باید مرتباً بررسی و تعمیر شود. در مورد بدن ما، هر سلولی که آسیب دیده یا مرده است، باید جایگزین شود تا اندام‌ها کار کنند. این جایگزینی به لطف سلول‌های بنیادی بالغ ساکن بافت رخ می‌دهد. برخلاف سلول‌های بنیادی جنینی که می‌توانند هر نوع سلولی را در بدن تشکیل دهند، سلول‌های بنیادی بالغ فقط انواع سلول‌هایی را تشکیل می‌دهند که در بافتی که به آن تعلق دارند، یافت می‌شوند. اما سلول‌های بنیادی خاص بافت چگونه می‌دانند که کدام نوع سلول را ایجاد کنند؟ گابریل کولوزا، محقق فوق دکترا در آزمایشگاه بون کیونگ کو درIMBA  که اکنون مدیر مرکز مهندسی ژنوم، موسسه علوم پایه در کره جنوبی است، تصمیم گرفت این سوال را با استفاده از سلول‌های بنیادی روده بررسی کند.

روده‌ها، محل ساخت و ساز ثابت

کولوزا توضیح می‌دهد: "در روده‌های ما، سلول‌ها در معرض شرایط سخت قرار می‌گیرند. ساییدگی مکانیکی و همچنین آنزیم‌های گوارشی و مقادیر مختلف pH همگی بر سلول‌های روده تأثیر می‌گذارند. به نوبه خود، سلول‌های بنیادی در مخاط روده تمایز پیدا می‌کنند تا سلول‌های روده‌ای جدید تشکیل دهند. سلول‌های آسیب‌دیده باید جایگزین شوند، اما این یک تعادل ظریف بین تجدید سلول‌های بنیادی و تمایز به انواع سلول‌های دیگر است، تکثیر سلول‌های بنیادی کنترل‌ نشده ممکن است منجر به تشکیل تومور شود؛ از سوی دیگر، اگر سلول‌های بنیادی بیش از حد تمایز پیدا کنند، بافت تمایز پیدا می‌کند. از سلول‌های بنیادی تهی می‌شود و در نهایت قادر به خود تجدیدی نیست." این تعادل با ظرافت توسط مسیرهای سیگنالینگ و حلقه‌های بازخورد تنظیم می‌شود که به سلول‌ها اجازه می‌دهد با یکدیگر ارتباط برقرار کنند. یکی از مسیرهای سیگنالینگ مهم، مسیر Wnt نام دارد. مسیر Wnt به دلیل نقش خود در رشد جنینی شناخته شده است و اگر مسیر Wnt بیش از حد فعال باقی بماند، می‌تواند منجر به تقسیم بیش از حد سلولی و تشکیل تومورها شود.

شریک مولکولی شناسایی شد

یک آنتاگونیست معروف سیگنالینگ  Wnt کنترل Wnt - Rnf43 است که در ابتدا توسط بون کیونگ کو شناسایی شد. قبل از این مطالعه، Rnf43 برای هدف قرار دادن گیرنده Wnt Frizzled و علامت گذاری آن برای تخریب شناخته شده بود. ما می‌خواستیم بدانیم Rnf43 چگونه کار می‌کند، و همچنین چه چیزی، به نوبه خود، Rnf43 را کنترل می‌کند و به آن کمک می‌کند تا سیگنال‌های Wnt را تنظیم کند. از تحقیقات قبلی، دانشمندان می‌دانستند که Rnf43 به تنهایی برای شکستن گیرنده Wnt Frizzled که در غشای پلاسمایی قرار دارد کافی نیست. ما در پروژه خود از سنجش‌های بیوشیمیایی برای شناسایی پروتئین‌هایی که با Rnf43 تعامل دارند استفاده کردیم. یکی از شرکای کلیدی Rnf43 پروتئین Daam1 بود. برای درک اینکه Daam1 چگونه Rnf43 را تنظیم می‌کند و بر بافت‌هایی که در آن عمل می‌کند تأثیر می‌گذارد، کولوزا به ارگانوئیدهای روده‌ای روی آورد. کولوزا می‌افزاید:"  ما دریافتیم که Daam1 برای فعال بودن Rnf43 لازم است، بنابراین برای اینکه Rnf43 اصلاً سیگنال‌دهی Wnt را تنظیم کند. تحقیقات بیشتر در سلول‌ها نشان داد Rnf43 به Daam1 نیاز دارد تا گیرنده Wnt Frizzled را به داخل وزیکول‌هایی به نام اندوزوم منتقل کند. لیزوزوم‌هایی که در آن تجزیه می‌شوند، سیگنال‌های Wnt را کاهش می‌دهند."  ارگانوئیدهای روده‌ای کشت‌های سلولی سه بعدی هستند که از سلول‌های بنیادی روده بالغ رشد می‌کنند و به محققان این امکان را می‌دهند که از مخاط روده تقلید کنند. برای کولوزا، ارگانوئیدها فرصتی برای درک اینکه چگونه Rnf43 و Daam1 بر تعادل ظریف تجدید سلول‌های بنیادی و تمایز در روده تأثیر می گذارند بود. کولوزا  اضافه کرد:" ما متوجه شدیم که وقتی Rnf43 یا Daam1 را حذف می‌کنیم، ارگانوئیدها به ساختارهای تومور مانند تبدیل می‌شوند."

روشن کردن تشکیل سلول‌های پانت

هنگامی‌که کولوزا این نتیجه را در بافت موش دنبال کرد، محققان در کمال تعجب وارد عمل شدند. هنگامی‌که Rnf43 از بین رفت، روده‌ها همانطور که انتظار می‌رفت تومورها را رشد دادند. اما زمانی که Daam1 وجود نداشت ، هیچ توموری رشد نکرد. محققان از این تفاوت قابل توجه شگفت زده شدند، چگونه از دست دادن عوامل در یک مسیر، که به طور مشابه در ارگانوئیدها رفتار می‌کنند، می‌تواند منجر به چنین نتایج متفاوتی شود؟ با نگاهی دقیق به روده‌ها، کولوزا متوجه شد که روده‌های فاقد Rnf43 مملو از نوع خاصی از سلول‌های ترشحی، یعنی سلول‌های پانت (Paneth) هستند. از سوی دیگر، روده‌های فاقد Daam1، فاقد سلول‌های پانت اضافی بودند. سلول‌های پانت فاکتورهای رشدی مانند Wnt ترشح می‌کنند که تقسیم سلولی را تحریک می‌کند. Daam1 برای تشکیل کارآمد سلول‌های پانت مورد نیاز است. وقتی Daam1 فعال است، سلول‌های بنیادی برای تشکیل سلول‌های پانت تمایز می‌یابند. وقتی Daam1 فعال نباشد، سلول‌های بنیادی به نوع سلول دیگری تمایز می‌یابند.

تومورها جایگاه خود را تغییر می دهند تا رشد کنند

این پیوند بین نتایج مولکولی و سلول‌های پانت، تفاوت گیج کننده بین روده‌ها و ارگانوئیدها را توضیح می‌دهد. کولوزا گفت:" در کشت ارگانوئید، دانشمندان فاکتورهای رشد را فراهم می‌کنند، بنابراین حذف هر دو Rnf43 و Daam1 منجر به ارگانوئیدهای تومور مانند می‌شود. اما در روده، دانشمند کوچک شده‌ایی وجود ندارد که فاکتورهای رشد را ارائه کند. در عوض، سلول‌های پانت فاکتورهای رشد مانند Wnt را فراهم می‌کنند. و شرایط مناسبی را برای بقا و تقسیم سلول‌های بنیادی ایجاد کنید. وقتی سلول‌های پانت کمبود داشته باشند، مانند زمانی که Daam1 برای هدایت سلول‌ها به سلول‌های پانت فعال نیست،سلول‌های بنیادی تقسیم زیادی نخواهند کرد. اما زمانی که تعداد سلول‌های پانت بسیار زیاد باشد، مانند روده‌هایی که Rnf43 ندارند، فاکتورهای رشد بیش از حد می‌توانند به تشکیل تومورها کمک کنند."  مطالعه کولوزا و همکارانش اولین مدرک ژنتیکی است که Daam1، عضوی از مسیر Wnt غیر متعارف، برای مشخص کردن سلول‌های پانت مهم است و مستقیماً در توسعه این سلول ترشحی مهم نقش دارد. نتایج همچنین اهمیت جایگاه سلول‌های بنیادی را روشن می‌کند. کولوزا  در آخر گفت که :" ما نشان می‌دهیم که سلول‌های تومور ریزمحیط خود را تغییر می‌دهند و بر محیط حمایتی خود تأثیر می‌گذارند تا بتوانند بهتر رشد کنند."

پایان مطلب./