به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، اپیتلیوم روده هم سطح بزرگی برای جذب مواد مغذی و هم یک سد فیزیکی در برابر عوامل مضر مانند پاتوژن ها فراهم می‌کند و در طول هموستاز، سلول‌های جدید به سرعت تولید می‌شوند تا عملکرد خود را حفظ کنند. در ساختار کریپت پرز روده انواع سلول‌های متعدد، متشکل از سلول‌های بنیادی روده (ISCs) و سلول‌های Paneth (PCs) سازماندهی شده است. مطالعات قبلی نشان داده‌اند که مسیرهای سیگنالینگ متعدد در گردش هموستاتیک و تمایز اپیتلیوم روده نقش دارند، که در این بین سیگنالینگ Wnt و Notch که نقش کلیدی در نگهداری و تمایز ISC دارند.در همین راستا مطالعات نشان داده‌اند که سلول‌های بنیادی می‌توانند برای جایگزینی سلول‌های مرده و آسیب دیده تمایز پیدا کنند. اما سلول‌های بنیادی چگونه تصمیم می‌گیرند که در یک موقعیت خاص به کدام نوع سلول تبدیل شوند؟ دانشمندان با استفاده از ارگانوئیدهای روده ای ژن جدیدی به نام Daam1 را شناسایی کردند که نقش اساسی را در ایجاد سلول‌های ترشحی در روده ایفا می‌کند. این یافته دیدگاه‌های جدیدی را در تحقیقات سرطان باز می‌کند.

شناسایی ژن جدیدی به نام Daam1

سلول‌های بنیادی می‌توانند برای جایگزینی سلول‌های مرده و آسیب دیده تمایز پیدا کنند. اما سلول‌های بنیادی چگونه تصمیم می‌گیرند که در یک موقعیت خاص به کدام نوع سلول تبدیل شوند؟ گروه Bon-Kyoung Koo در IMBA و موسسه علوم پایه با استفاده از ارگانوئیدهای روده ای ژن جدیدی به نام Daam1 را شناسایی کردند که نقش اساسی را در تکوین روده ایفا می‌کند و رشد سلول‌های ترشحی در روده را روشن می‌کند. این یافته که در 24 نوامبر در Science Advances منتشر شد، چشم اندازهای جدیدی را در تحقیقات سرطان باز می‌کند.

بررسی نحوه مشارکت سلول‌های بنیادی خاص بافت در ایجاد سلول‌های تمایزی

بدن ما، از برخی جهات، مانند اتومبیل است - برای ادامه عملکرد، آنها باید مرتباً بررسی و تعمیر شوند. در مورد بدن ما، هر سلولی که آسیب دیده یا مرده است، باید جایگزین شود تا اندام‌ها کار کنند. این جایگزینی به لطف سلول‌های بنیادی بالغ ساکن بافت رخ می‌دهد. برخلاف سلول‌های بنیادی جنینی که می‌توانند هر نوع سلولی را در بدن تشکیل دهند، سلول‌های بنیادی بالغ فقط انواع سلول‌هایی را تشکیل می‌دهند که در بافتی که به آن تعلق دارند، یافت می‌شوند. اما سلول‌های بنیادی خاص بافت چگونه می‌دانند که کدام نوع سلول را ایجاد کنند؟ گابریل کولوزا، محقق فوق دکترا در آزمایشگاه Bon-Kyoung Koo در IMBA - که اکنون مدیر مرکز مهندسی ژنوم، موسسه علوم پایه در کره جنوبی است - تصمیم گرفت این سوال را با استفاده از سلول‌های بنیادی روده بررسی کند.

نحوه کنترل و جایگزینی سلول‌ها دربافت روده

کولوزا توضیح می‌دهد: "در روده ما، سلول‌ها در معرض شرایط شدید قرار می‌گیرند." ساییدگی مکانیکی و همچنین آنزیم‌های گوارشی و مقادیر مختلف pH همگی بر سلول‌های روده تأثیر می‌گذارند. به نوبه خود، سلول‌های بنیادی در مخاط روده تمایز پیدا می‌کنند تا سلول‌های روده ای جدید تشکیل دهند. سلول‌های آسیب‌دیده باید جایگزین شوند، اما این یک تعادل ظریف بین تجدید سلول‌های بنیادی و تمایز به انواع سلول‌های دیگر است: تکثیر سلول‌های بنیادی کنترل‌نشده ممکن است منجر به تشکیل تومور شود؛ از سوی دیگر، اگر سلول‌های بنیادی بیش از حد تمایز پیدا کنند، بافت کاملا تمایز پیدا می‌کند و از سلول‌های بنیادی تهی می‌شود و در نهایت قادر به خود تجدیدی نیست.» این تعادل با ظرافت توسط مسیرهای سیگنالینگ و حلقه های بازخورد تنظیم می‌شود که به سلول‌ها اجازه می‌دهد با یکدیگر ارتباط برقرار کنند. یکی از مسیرهای مهم  در این مکانیسم Wnt نام دارد. مسیر Wnt به دلیل نقش خود در رشد جنینی شناخته شده است و اگر مسیر Wnt بیش از حد فعال باقی بماند، می‌تواند منجر به تقسیم بیش از حد سلولی و تشکیل تومورها شود.

آنتاگونیست معروف مسیر کانونیکال Wnt سیگنالینگ

یک آنتاگونیست معروف سیگنالینگ Wnt - کنترل Wnt - Rnf43 است که در ابتدا توسط Bon-Kyoung Koo شناسایی شد. قبل از این مطالعه، Rnf43 برای هدف قرار دادن گیرنده Wnt Frizzled و علامت گذاری آن برای تخریب شناخته شده بود. ما می‌خواستیم بدانیم Rnf43 چگونه کار می‌کند، و همچنین چه چیزی - به نوبه خود - Rnf43 را کنترل می‌کند و به آن کمک می‌کند تا سیگنال‌دهی Wnt را تنظیم کند. از تحقیقات قبلی، دانشمندان می‌دانستند که Rnf43 به تنهایی برای شکستن گیرنده Wnt Frizzled که در غشای پلاسمایی قرار دارد کافی نیست. ما در پروژه خود از سنجش های بیوشیمیایی برای شناسایی پروتئین‌هایی که با Rnf43 تعامل دارند استفاده کردیم. یکی از شرکای کلیدی Rnf43 پروتئین Daam1 بود.

شناسایی نحوه عملکرد ژن Daam1

برای درک اینکه Daam1 چگونه Rnf43 را تنظیم می‌کند و بر بافت‌هایی که در آن عمل می‌کند تأثیر می‌گذارد، Colozza به ارگانوئیدهای روده ای روی آورد. ما دریافتیم که Daam1 برای فعال بودن Rnf43 لازم است، بنابراین برای اینکه Rnf43 سیگنال‌دهی Wnt را تنظیم کند همکاری این ژن لازم بود. در همین راستا تحقیقات بیشتر در سلول‌ها نشان داد Rnf43 به Daam1 نیاز دارد تا گیرنده Wnt Frizzled را به داخل وزیکول‌هایی به نام اندوزوم منتقل کند. لیزوزوم‌ها در جایی که تجزیه می‌شوند، سیگنال‌های Wnt را کاهش می‌دهند.»

معرفی ارگانوئیدهای روده ای

ارگانوئیدهای روده ای کشت های سلولی سه بعدی هستند که از سلول‌های بنیادی روده بالغ رشد می‌کنند و به محققان این امکان را می‌دهند که از مخاط روده تقلید کنند. برای Colozza، ارگانوئیدها فرصتی برای درک اینکه چگونه Rnf43 و Daam1 بر تعادل ظریف تجدید و تمایز سلول‌های بنیادی در روده تأثیر می‌گذارند بوده است. در نهایت اینکه ما متوجه شدیم که وقتی Rnf43 یا Daam1 را حذف می‌کنیم، ارگانوئیدها به ساختارهای تومور مانند تبدیل می‌شوند. این ارگانوئیدهای تومور مانند به رشد خود ادامه می‌دهند، حتی اگر فاکتورهای رشدی مانند R-spondin.را که معمولاً به آنها وابسته هستند حذف کنیم،

روشن کردن تشکیل سلول Paneth

هنگامی که Colozza این نتیجه را در بافت موش دنبال کرد، محققان با شگفتی مواجه شدند. زمانی که Rnf43 وجود نداشت، روده‌ها تومورهایی را رشد می‌دادند - همانطور که انتظار می‌رفت. اما زمانی که Daam1 وجود نداشت، هیچ توموری رشد نکرد. بنابراین ما تاکنون از این تفاوت چشمگیر متحیر بودیم: که چه عاملی منجر به چنین نتایج متفاوتی می‌شود. که درنهایت ننایج این مطالعه این مسئله را روشن کرد. زیرا با نگاهی دقیق به روده‌ها، کولوزا متوجه شد که روده‌های فاقد Rnf43 مملو از نوع خاصی از سلول‌های ترشحی، سلول‌های Paneth هستند. از سوی دیگر، روده‌های فاقد Daam1، فاقد سلول‌های Paneth اضافی بودند. سلول‌های پانت فاکتورهای رشدی مانند Wnt  را ترشح می‌کنند که تقسیم سلولی را تحریک می‌کند. "Daam1 برای تشکیل کارآمد سلول‌های Paneth مورد نیاز است. وقتی Daam1 فعال است، سلول‌های بنیادی برای تشکیل سلول‌های Paneth تمایز می‌یابند. وقتی Daam1 فعال نباشد، سلول‌های بنیادی به نوع سلول دیگری تمایز می‌یابند."

تومورها جایگاه خود را تغییر می‌دهند تا رشد کنند

این پیوند بین نتایج مولکولی و سلول‌های پانت، تفاوت گیج کننده بین روده‌ها و ارگانوئیدها را توضیح می‌دهد. "در کشت ارگانوئید، ما دانشمندان فاکتورهای رشد را فراهم می کنیم، بنابراین حذف هر دو Rnf43 و Daam1 منجر به ارگانوئیدهای تومور مانند می شود. اما در روده، دانشمند کوچکی وجود ندارد که فاکتورهای رشد را ارائه کند. در عوض، سلول‌های Paneth فاکتورهای رشد مانند Wnt را فراهم می کنند. و شرایط مناسبی را برای بقا و تقسیم سلول‌های بنیادی ایجاد کنید. وقتی سلول‌های Paneth کمبود داشته باشند - مانند زمانی که Daam1 برای هدایت سلول‌ها به سلول‌های Paneth فعال نیست - سلول‌های بنیادی زیاد تقسیم نمی‌شوند. اما زمانی که تعداد آنها خیلی زیاد باشد. سلول‌های پانت - مانند روده‌های فاقد Rnf43 - فاکتورهای رشد بیش از حد می‌توانند به شکل‌گیری تومورها کمک کنند. مطالعه کولوزا و همکارانش اولین مدرک ژنتیکی است که نشان می‌دهد Daam1، عضوی از مسیر Wnt غیر متعارف است که برای مشخص کردن سلول‌های Paneth مهم است و مستقیماً در تکوین این سلول ترشحی مهم نقش دارد. نتایج همچنین اهمیت جایگاه سلول‌های بنیادی را روشن می‌کند. زیرا ما نشان دادیم که سلول‌های تومور ریزمحیط خود را تغییر می‌دهند و بر محیط حمایتی خود تأثیر می‌گذارند تا بتوانند بهتر رشد کنند.»

پایان مطلب/.